Farmakologinė grupė - H1-antihistamininiai vaistai

Pogrupio vaistai neįtraukiami. Įgalinti

apibūdinimas

Pirmieji vaistai, blokuojantys H1-histamino receptoriai į klinikinę praktiką buvo įtraukti 1940-ųjų pabaigoje. Jie vadinami antihistamininiais vaistais, nes veiksmingai slopina organų ir audinių reakcijas į histaminą. Histamino H blokatoriai1-receptoriai susilpnina histamino sukeltą lygiųjų raumenų (bronchų, žarnyno, gimdos) hipotenziją ir spazmus, sumažina kapiliarų pralaidumą, užkerta kelią histamino edemos vystymuisi, sumažina hiperemiją ir niežėjimą, taigi užkerta kelią vystymuisi ir palengvina alerginių reakcijų eigą. Terminas "antihistamininiai vaistai" nevisiškai atspindi šių vaistų farmakologinių savybių spektrą, nes jie taip pat turi daugybę kitų padarinių. Iš dalies taip yra dėl struktūrinio histamino ir kitų fiziologiškai aktyvių medžiagų, tokių kaip adrenalinas, serotoninas, acetilcholinas ir dopaminas, panašumo. Todėl histamino H blokatoriai1-receptoriai vienu ar kitu laipsniu gali pasižymėti anticholinerginių ar alfa adrenoblokatorių savybėmis (anticholinerginiai vaistai savo ruožtu gali turėti antihistamininį poveikį). Kai kurie antihistamininiai vaistai (difenhidraminas, prometazinas, chlorpiraminas ir kt.) Turi slopinantį poveikį centrinei nervų sistemai, sustiprina bendrųjų ir vietinių anestetikų, narkotinių analgetikų poveikį. Jie naudojami nemigai, parkinsonizmui gydyti ir kaip antiemetikai. Kartu vartojamas farmakologinis poveikis gali būti nepageidaujamas. Pavyzdžiui, sedacija kartu su letargija, galvos svaigimu, sutrikusia judesių koordinacija ir sumažėjusia dėmesio koncentracija riboja tam tikrų antihistamininių vaistų (difenhidramino, chlorpiramino ir kitų pirmosios kartos atstovų) vartojimą ambulatoriškai, ypač pacientams, kurių darbui reikalingas greitas ir koordinuotas psichinis ir fizinis atsakas. Anticholinerginis poveikis daugumoje šių medžiagų sukelia gleivinės sausumą, sukelia regėjimo ir šlapinimosi pablogėjimą bei virškinimo trakto disfunkciją..

I kartos vaistai yra grįžtami konkurenciniai H antagonistai1-histamino receptoriai. Jie veikia greitai ir trumpai (skiriama iki 4 kartų per dieną). Jų ilgalaikis vartojimas dažnai silpnina terapinį veiksmingumą..

Neseniai histamino H blokatoriai1-receptoriai (II ir III kartos antihistamininiai vaistai), kuriems būdingas didelis H veikimo selektyvumas1-receptoriai (hifenadinas, terfenadinas, astemizolas ir kt.). Šie vaistai nereikšmingai veikia kitas mediatorių sistemas (cholinergines ir kt.), Nepraeina per BBB (neveikia centrinės nervų sistemos) ir nepraranda aktyvumo ilgai vartojant. Daugelis antrosios kartos vaistų nekonkurencingai jungiasi su H1-receptoriams, o gautam ligando ir receptoriaus kompleksui būdinga gana lėta disociacija, dėl kurios pailgėja terapinio veikimo trukmė (skiriama 1 kartą per dieną). Daugelio histamino H antagonistų biotransformacija1-receptoriai atsiranda kepenyse, susidarant aktyviems metabolitams. Nemažai H blokatorių1-histamino receptoriai yra aktyvūs žinomų antihistamininių medžiagų metabolitai (cetirizinas yra aktyvus hidroksizino metabolitas, feksofenadinas yra terfenadinas).

Histamino h1 receptoriai

Alergijos terminą 1906 m. Sugalvojo austrų pediatras Clemensas Pirquet (1874 - 1929), kuris įvardijo neįprastą vaikų reakciją į serumo injekcijas nuo difterijos. Tuo pat metu 20 amžiaus pradžioje anglas Henry Hallet Dale'as (1875 - 1968) atrado histaminą, kuris yra pagrindinis alerginių reakcijų kaltininkas..
Dabar nustatyta, kad visų tipų alergijos yra glaudžiai susijusios su sutrikusiu ląstelių imunitetu..

Histamino biosintezės pirmtakas yra histidinas. Kartu su lizinu ir argininu histidinas sudaro pagrindinių aminorūgščių grupę. Viena iš nepakeičiamų amino rūgščių, skatinanti audinių augimą ir atstatymą. Jis randamas dideliais kiekiais hemoglobine;

http://medbiol.ru/medbiol/allerg/000d466c.htm
Histaminas yra monoaminas, kuris veikia kaip neuromediatorius. Tai atlieka ypač svarbų vaidmenį kaip moduliatorius kūdikių smegenyse. Histaminerginiai neuronai yra užpakaliniame pagumburio srityje ir yra susiję su daugeliu smegenų sričių, kuriose veikia budrumą, raumenų veiklą, maisto vartojimą, lytinius santykius ir medžiagų apykaitos procesus smegenyse..
Dėl šių neuronų dalyvavimo reguliuojant miegą ir budrumą, daugelis antihistamininių vaistų sukelia mieguistumą. Už CNS ribų histaminas taip pat vaidina svarbų vaidmenį, pavyzdžiui, išskiriant skrandžio sultis. Be to, histamino vaidmuo uždegimo procesuose yra didelis..
Histaminas išsiskiria kartu su kitais uždegimo tarpininkais - leukotrienais, citokinais - ir fermentais, kai antigenas sąveikauja su fiksuotu IgE. Histaminas, išsiskiriantis aktyvavus putliųjų ląstelių ir bazofilų, sukelia tokius įvairius širdies ir kraujagyslių sistemos, kvėpavimo sistemos, virškinamojo trakto ir odos pokyčius, tokius kaip:
- Lygiųjų bronchų raumenų susitraukimas.
- Kvėpavimo takų gleivinės patinimas.
- Padidėjusi gleivių gamyba kvėpavimo takuose, dėl kurios atsiranda obstrukcija.
- Virškinamojo trakto lygiųjų raumenų susitraukimas (tenezmas, vėmimas, viduriavimas).
- Kraujagyslių tonuso sumažėjimas ir jų pralaidumo padidėjimas.
- Eritema, dilgėlinė, Quincke edema dėl padidėjusio kraujagyslių pralaidumo.
- BCC sumažėjimas dėl sumažėjusios venų grąžos.

80-ųjų pradžioje. Buvo atrasti H3 receptoriai. Įrodyta, kad jie reguliuoja histamino sintezę ir sekreciją per neigiamą grįžtamojo ryšio mechanizmą..

Histaminą gali gaminti mikroorganizmai, esantys kvėpavimo takuose (Branchamella catarhalis, Haemophilus parainfluenzae, Pseudomonas aeruginosa).

Normaliomis sąlygomis histaminas yra laikomas neaktyviose putliosiose ląstelėse.
Histaminas išsiskiria iš putliųjų ląstelių veikiant tokioms medžiagoms kaip d-tubokurarinas, morfinas, radioaktyvaus kontrasto vaistai, kuriuose yra jodo, ir kiti didelės molekulinės masės junginiai.

Didžiausia histamino koncentracija kraujyje užregistruojama praėjus 5 minutėms po jo išsiskyrimo iš putliųjų ląstelių, esant padidėjusiam organizmo jautrumui, o tada histaminas greitai plinta į aplinkinius audinius. Histaminas sukelia lygiųjų raumenų spazmus (įskaitant bronchų raumenis), kapiliarų išsiplėtimą ir hipotenziją.

Tik 2-3% histamino išsiskiria nepakitęs, likusi dalis metabolizuojama dalyvaujant diamino oksidazei į imidazolacto rūgštį (http://www.chem21.info/info/99748/) (Histamino fermentinio inaktyvavimo keliai dažniausiai siejami su oksidaciniu dezaminavimu, susidarant imidazolacto rūgščiai. Kitas histamino metabolizmo būdas yra azoto metilinimas).

Histamino koncentracija ląstelėse yra gana didelė, o putliosiose ląstelėse ir bazofiluose ji yra atitinkamai S ir 1 mg / 106. Histamino kiekis kraujyje (vidutiniškai apie 300 pg / ml) dienos metu svyruoja, o didžiausias - ankstyvą rytą. Histaminas iš organizmo išsiskiria daugiausia metabolitų (metilhistamino ir imidazolacto rūgšties) pavidalu, kasdien išsiskiria 10 μg.

Pastaraisiais metais tapo akivaizdu, kad histaminas yra ne tik tam tikrų patofiziologinių sąlygų tarpininkas, bet ir veikia kaip neuromediatorius. (Gali būti, kad kai kurių lipofilinių histamino antagonistų (antihistamininiai vaistai, prasiskverbiantys į smegenų kraujotaką, pvz., Difenhidraminas) raminamasis poveikis yra susijęs su jų blokuojančiu poveikiu centriniams H3-histamino receptoriams..
Didelį susidomėjimą turi histamino H3 receptorius kaip galimas terapinis taikinys, nes jis dalyvauja daugelio H3R pažinimo sutrikimų nerviniame mechanizme. (https://ru.wikipedia.org/wiki/H3-histamininis receptorius)

H3 receptorius daugiausia randamas centrinėje nervų sistemoje, o kiek mažiau - periferinėje nervų sistemoje, kur jie veikia kaip autoreceptoriai presinapsiniuose histaminerginiuose neuronuose, taip pat kontroliuoja histamino apykaitą slopindami histaminą ir jo išsiskyrimą grįžtamojo ryšio pagalba. Centrinė histaminerginė sistema yra moduliuojama sergant neurodegeneracinėmis ligomis ir silpnaprotyste, taip pat alkoholizmu, nes histamino ir etanolio metabolizmo keliai smegenyse turi bendrą fermentą aldehido dehidrogenazę. Nors atlikus daugelį biocheminių tyrimų pranešta apie histamino metabolizmo pokyčius smegenyse po etanolio vartojimo, morfologinio šio veiksmo pagrindo vis dar nėra..

Nustatyti 3 histamino receptorių tipai: H1-, H2-, H3-receptoriai.

Stimuliuojant histamino H1 receptorius, padidėja kraujagyslių pralaidumas, raumenų, bronchų ir žarnyno spazmai bei kraujagyslių išsiplėtimas (kraujagyslių išsiplėtimas yra medicininis terminas, vartojamas lygiųjų raumenų atsipalaidavimui kraujagyslių sienelėse apibūdinti. Tai yra histamino ir heparino išsiskyrimo iš putliųjų ląstelių rezultatas, dėl kurio plečiasi kraujagyslių spindis ir T-limfocitų sukibimas (sukibimas ir prasiskverbimas iš indo) į uždegimo židinį. Priešingas kraujagyslių išsiplėtimo procesas yra kraujagyslių susiaurėjimas).

Būdingiausias H2 receptorių sužadinimui yra padidėjusi skrandžio liaukų sekrecija. H2 receptoriai dalyvauja reguliuojant širdies funkcijas (galimas širdies aritmijas, kurias sukelia didelis histamino kiekis kraujyje), gimdos, žarnų ir kraujagyslių lygiųjų raumenų tonusą. H2 receptoriai kartu su H1 receptoriais dalyvauja alerginėse ir imuninėse reakcijose.

Visi trys histamino receptorių tipai yra centrinėje nervų sistemoje: H1 ir H2 receptoriai yra ant postsinapsinių membranų, H3 receptoriai yra daugiausia presinapsiniuose..

Pastaraisiais metais atlikti tyrimai suteikia pagrindo tikėtis galimybės sukurti specifinius agentus, veikiančius H3 receptorius centrinės nervų sistemos ligoms gydyti, įskaitant Alzheimerio ligą ir kitą senatvinę demenciją, psichozę ir epilepsiją..

Yra dvi vaistų grupės, turinčios įtakos histaminerginiam perdavimui: histaminolitikai (tiesiogiai stimuliuoja receptorius arba padidina išsiskyrusio endogeninio histamino kiekį) ir histaminolitikai (farmakologinės grupės histaminolitikai). Pastarieji, sąveikaudami su H receptoriais, užkerta kelią histamino prisijungimui prie receptorių arba sumažina laisvo histamino kiekį organizme.

Histaminolitikai - histaminolitinių vaistų grupė apima agentus, kurie užkerta kelią histamino sąveikai su jam jautriais audinių receptoriais (antihistamininiais vaistais) arba slopina histamino išsiskyrimą iš audinių, dalyvaujančių jo biosintezėje ir nusėdime, t. iš įjautrintų putliųjų ląstelių (putliųjų ląstelių membranos stabilizatoriai). Antihistamininių vaistų veikimo priežastis yra receptorių konkurencija su histaminu. Sąveikaujant su histamino receptoriais, jie neleidžia histaminui prisijungti prie jų ir taip užkerta kelią vystymuisi arba susilpnina jo poveikį. Priklausomai nuo užblokuoto receptoriaus tipo, antihistamininiai vaistai skirstomi į H1-, H2- ir H3-histamino blokatorius..

https://www.rlsnet.ru/fg_index_id_181.htm
H1 receptorių blokatoriai (jie paprastai vadinami "antihistamininiais vaistais") yra naudojami alerginių odos, akių ir kt. Ligų profilaktikai ir gydymui (žr. H1-ANTIHISTAMININIAI VAISTAI).

H2 blokatoriai dažniausiai naudojami gastroenterologinėje praktikoje kaip vaistai nuo opos (žr. H2-ANTIHISTAMININIAI VAISTAI).

Selektyvūs H3 receptorių antagonistai, skirti naudoti klinikoje, dar nebuvo sukurti.
(žr. H3-ANTI-HISTAMININIAI VAISTAI, H4-ANTIHISTAMININIAI VAISTAI)
Putliųjų ląstelių membranų stabilizatoriai sumažina kalcio jonų kiekį į juos ir slopina histamino bei kitų biologiškai aktyvių medžiagų išsiskyrimą iš putliųjų ląstelių, neslopindami reakcijos į jau išsiskyrusį histaminą.

H1-ANTIHISTAMININIAI agentai
https://www.rlsnet.ru/fg_index_id_182.htm
Pirmieji vaistai, blokuojantys H1-histamino receptorius, klinikinėje praktikoje buvo pradėti vartoti 1940-ųjų pabaigoje. Jie vadinami antihistamininiais vaistais, nes veiksmingai slopina organų ir audinių reakcijas į histaminą. Histamino H1 receptorių blokatoriai susilpnina histamino sukeltą hipotenziją ir lygiųjų raumenų (bronchų, žarnyno, gimdos) spazmus, sumažina kapiliarų pralaidumą, užkerta kelią histamino edemos vystymuisi, sumažina hiperemiją ir niežulį, taigi neleidžia vystytis ir palengvina alerginių reakcijų eigą. Terminas "antihistamininiai vaistai" nevisiškai atspindi šių vaistų farmakologinių savybių spektrą, nes jie taip pat turi daugybę kitų padarinių. Iš dalies taip yra dėl struktūrinio histamino ir kitų fiziologiškai aktyvių medžiagų, tokių kaip adrenalinas, serotoninas, acetilcholinas ir dopaminas, panašumo. Todėl histamino H1 receptorių blokatoriai vienu ar kitu laipsniu gali pasižymėti anticholinerginių ar alfa adrenoblokatorių savybėmis (anticholinerginiai vaistai savo ruožtu gali turėti antihistamininį poveikį). Kai kurie antihistamininiai vaistai (difenhidraminas, prometazinas, chlorpiraminas ir kt.) Turi slopinantį poveikį centrinei nervų sistemai, sustiprina bendrųjų ir vietinių anestetikų, narkotinių analgetikų poveikį. Jie naudojami nemigai, parkinsonizmui gydyti ir kaip antiemetikai. Kartu vartojamas farmakologinis poveikis gali būti nepageidaujamas. Pavyzdžiui, sedacija kartu su letargija, galvos svaigimu, sutrikusia judesių koordinacija ir sumažėjusia dėmesio koncentracija riboja tam tikrų antihistamininių vaistų (difenhidramino, chlorpiramino ir kitų pirmosios kartos atstovų) vartojimą ambulatoriškai, ypač pacientams, kurių darbui reikalingas greitas ir koordinuotas psichinis ir fizinis atsakas. Anticholinerginis poveikis daugumoje šių medžiagų sukelia gleivinės sausumą, sukelia regėjimo ir šlapinimosi pablogėjimą bei virškinimo trakto disfunkciją..

I kartos vaistai yra grįžtami konkurencingi H1-histamino receptorių antagonistai. Jie veikia greitai ir trumpai (skiriama iki 4 kartų per dieną). Jų ilgalaikis vartojimas dažnai silpnina terapinį veiksmingumą..

Neseniai buvo sukurti histamino H1 receptorių blokatoriai (II ir III kartų antihistamininiai vaistai), kuriems būdingas didelis H1 receptorių (hifenadino, terfenadino, astemizolo ir kt.) Veikimo selektyvumas. Šie vaistai nereikšmingai veikia kitas mediatorių sistemas (cholinergines ir kt.), Nepraeina per BBB (neveikia centrinės nervų sistemos) ir nepraranda aktyvumo ilgai vartojant. Daugelis antrosios kartos vaistų nekonkurencingai jungiasi prie H1 receptorių, o susidariusiam ligando receptorių kompleksui būdinga gana lėta disociacija, dėl kurios padidėja gydomojo poveikio trukmė (skiriama kartą per dieną). Daugelio histamino H1 receptorių antagonistų biotransformacija vyksta kepenyse, susidarant aktyviems metabolitams. Nemažai H1-histamino receptorių blokatorių yra aktyvūs žinomų antihistamininių medžiagų metabolitai (cetirizinas yra aktyvus hidroksizino metabolitas, feksofenadinas yra terfenadinas)..

H2 antihistamininiai vaistai
https://www.rlsnet.ru/fg_index_id_183.htm
H2-antihistamininiai vaistai slopina parietalinių ląstelių druskos rūgšties ir pepsino gamybą. Sužadinant histamino H2 receptorius, stimuliuojamos visos virškinimo, seilių, skrandžio ir kasos liaukos, taip pat tulžies sekrecija. Tačiau labiausiai suaktyvėja parietalinės skrandžio ląstelės, gaminančios druskos rūgštį. Šį poveikį daugiausia lemia padidėjęs cAMP kiekis (H2 receptoriai skrandyje yra susiję su adenilato ciklaze), o tai padidina anglies anhidrazės, dalyvaujančios laisvųjų chloro ir vandenilio jonų susidaryme, aktyvumą..

Šiuo metu gydant skrandžio opą ir dvylikapirštės žarnos opą, plačiai naudojami H2-antihistamininiai vaistai (ranitidinas, famotidinas ir kt.), Kurie slopina skrandžio sulčių (tiek savaiminių, tiek stimuliuojamų histamino) išsiskyrimą, taip pat mažina pepsino išsiskyrimą. Be to, jie turi įtakos imuniniams procesams (nes blokuoja histamino veikimą), mažina uždegiminių mediatorių išsiskyrimą ir alergines reakcijas iš putliųjų ląstelių ir bazofilų. Tolimesni šios junginių grupės pokyčiai yra skirti medžiagoms, kurios yra selektyvesnės histamino H2 receptorių atžvilgiu ir turinčios minimalų šalutinį poveikį..

Šie eksperimentiniai vaistai dar neturi aiškaus klinikinio naudojimo, nors šiuo metu daugybė vaistų yra tiriami žmonėms. H3 antihistamininiai vaistai turi stimuliuojantį ir nootropinį poveikį, o H4 antihistamininiai vaistai veikia kaip imunomoduliatoriai.
H3 antihistamininiai vaistai

H3 antihistamininiai vaistai yra vaistai, naudojami slopinti histamino poveikį H3 receptoriams. H3 receptoriai daugiausia randami smegenyse ir yra slopinantys autoreceptoriai, esantys ant histaminerginių nervų galūnių, kurie moduliuoja histamino išsiskyrimą. Histamino išsiskyrimas smegenyse stimuliuoja smegenų žievės H1 receptorių antrinį sužadinamųjų neuromediatorių, tokių kaip glutamatas ir acetilcholinas, išsiskyrimą. Todėl, skirtingai nei H1 antihistamininiai vaistai, turintys raminamąjį poveikį, H3 antihistamininiai vaistai yra stimuliuojantys ir gali pagerinti pažinimo funkciją. Selektyvių H3 antihistamininių vaistų pavyzdžiai:

Vienas pagrindinių ketvirtosios kartos antihistamininių vaistų privalumų yra tas, kad jų vartojimas nekenkia širdies ir kraujagyslių sistemos darbui, todėl juos galima laikyti gana saugiais..

Geriausi 4-os kartos antihistamininiai vaistai
Faktas yra tai, kad ketvirtosios antihistamininių vaistų kartos specialistai išskyrė ne taip seniai. Todėl šiandien nėra tiek daug naujausių antialerginių vaistų. Atitinkamai iš mažo sąrašo neįmanoma išskirti geriausių 4-os kartos antihistamininių vaistų. Visos priemonės yra geros savaip, o apie kiekvieną iš vaistų išsamiau pakalbėsime vėliau straipsnyje..

Vienas iš trijų 4-osios kartos antihistamininių vaistų, jo pavadinimas populiariai vadinamas „Suprastinex“ arba „Cesera“. Dažniausiai šis vaistas skiriamas žmonėms, kenčiantiems nuo alergijos žiedadulkėms (šienligė). Levocetirizinas padeda tiek sezoniškai, tiek ištisus metus pasireiškiant alerginėms reakcijoms. Ši priemonė taip pat puikiai tinka esant konjunktyvitui ir alerginiam rinitui. Levocetiriziną reikia vartoti ryte arba valgant. Gydymo metu nerekomenduojama gerti alkoholio.

Antihistaminas 4 kartos Erius

Jis yra Desloratadinas. Pateikta tablečių ir sirupo pavidalu. Erius padeda sergant lėtine dilgėline ir alerginiu rinitu. Sirupas tinka vyresniems nei vienerių metų vaikams, o nuo dvylikos metų kūdikį jau galima perkelti į tabletes.

Ketvirtos kartos antihistamininis preparatas, žinomas kaip Telfastas (H1 blokatorius). Tai vienas populiariausių antihistamininių vaistų pasaulyje. Jis skiriamas beveik bet kuriai diagnozei..

https://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=13932
H3 HISTAMINO RECEPTORIŲ ATVIRKŠTINIO AGONISTO TIOPERAMIDO POVEIKIS VAGO / „Rij LINE“ PURKŠČIŲJŲ BANGŲ PATEKIMAMS

Histaminas (HA) ilgą laiką po jo atradimo traukė tyrėjų dėmesį (seras Henry Dale'as, 1910), susijęs su alerginėmis reakcijomis ir uždegimu. Tik XX amžiaus pabaigoje buvo įrodyta, kad smegenyse yra histamino turinčių neuronų ir jų pasiskirstymas. Histamino neuronų kūnai yra pagumburyje, vadinamajame tuberomamillary branduolyje, o jų projekcijos išsiskiria beveik į visas centrinės nervų sistemos dalis. Manoma, kad histamino-neuromoduliacinė sistema dalyvauja reguliuojant spontaninį judėjimo aktyvumą, paros miego ir pabudimo ciklo ritmą ir bendrą centrinės nervų sistemos aktyvavimą (susijaudinimą). Histaminas atlieka savo funkcijas veikdamas posinapsinius H1 ir H2 receptorius.

Taip pat yra H3 receptorių, kurie yra autoreceptoriai ir reguliuoja histamino sintezę ir išsiskyrimą, esantį histamino neuronų kūnuose ir procesuose. Atvirkštinis H3 autoreceptorių agonistas, pavyzdžiui, tioperamidas, stabilizuoja receptorių neaktyvioje būsenoje, taip sumažinant jo spontaninį (konstitucinį) aktyvumą, dėl kurio padidėja neuronų histamino sintezė ir išsiskyrimas..

Didėjantis literatūros duomenų kiekis rodo, kad smegenų histaminerginė sistema vaidina svarbų vaidmenį įvairių tipų epilepsijos priepuolių patogenezėje. Taigi, histamino lygio padidėjimas dėl pirmtako įvedimo
Dėl L-histidino arba tioperamido sumažėja epilepsijos aktyvumas.
(.) Dauguma darbų, skirtų ištirti histaminerginės sistemos vaidmenį traukulių aktyvumo patogenezėje, buvo atliekami naudojant įvairius konvulsinės epilepsijos modelius. (.) Yra žinoma, kad atskirų miego ir pabudimo ciklo fazių trukmė gali keistis veikiant histaminerginiams vaistams. (.) Tioperamidas buvo naudojamas kaip farmakologinis agentas, kuris suaktyvina histamino sistemą, o tai, literatūros duomenimis, žymiai padidina tarpląstelinio histamino lygį ir turi prieštraukulinį poveikį..

Histaminas buvo atidarytas 1876 m. Tai yra biogeninis junginys, gaminamas organizme dekarboksilinant histidino aminorūgštį. Histaminą taip pat gali gaminti mikroorganizmai, esantys kvėpavimo takuose (Branchamella catarhalis, Haemophilus parainfluenzae, Pseudomonas aeruginosa). Tai yra tam tikrų nuodų ir paslapčių komponentas, dirginantis.

Normaliomis sąlygomis histaminas yra laikomas putliųjų ląstelių ir bazofilų granulėse, susietose, neaktyviose būsenose. Įvairios patologinės būsenos (anafilaksinis šokas, nudegimai, nušalimai, šienligė, dilgėlinė ir kitos alerginės ligos), taip pat kai kurių cheminių medžiagų išskyriklio vartojimas kartu su histamino išsiskyrimu iš depo. Liberatore histaminas yra visų pirma d-tubokurarinas, morfinas, Radiokontrasto jodo turintys vaistai, poligliukinas ir kiti didelės molekulės junginiai. Kai iš anksto įjautrintų putliųjų ląstelių alerginės reakcijos išsiskiria kartu su sukurtais mediatoriais (leukotrienais ir prostaglandinais). Histamino sekrecija yra s3a ir s5a komplemento komponento sąveikos su specifiniais membranos receptoriais pasekmė arba prisijungimo prie fiksuotų ląstelių IgE antigeno rezultatas. Didžiausia histamino koncentracija kraujyje užregistruojama per 5 minutes po jo išsiskyrimo, kai pasireiškia tiesioginio padidėjusio jautrumo reakcijos, ir tada jis greitai pasklinda į aplinkinius audinius. Laisvas histaminas sukelia lygiųjų raumenų (įskaitant bronchų raumenis) spazmą, kapiliarų išsiplėtimą ir hipotenziją. Dėl histamino kraujo sąstovio kapiliaruose ir padidėjusio jų sienų pralaidumo veikia kartu su aplinkinių audinių patinimu. Ryšium su antinksčių smegenų refleksiniu sužadinimu išsiskiria epinefrinas (arteriolių susiaurėjimas ir tachikardija). Histaminas skatina skrandžio sulčių išsiskyrimą.

Tik 2-3% histamino išsiskiria nepakitęs, likusi dalis metabolizuojama dalyvaujant diaminoksidazy į imidazoluksusnoy rūgštį.

1950–55 m. Ash ir Schildas iškėlė hipotezę, kad histamino poveikis yra tarpininkaujant mažiausiai dviem receptorių potipiams: H1 ir H2. Pastaraisiais metais tapo akivaizdu, kad histaminas yra ne tik kai kurių patofiziologinių būsenų tarpininkas, bet ir veikia kaip neuromediatorius. 1983 metais J.-M. Arrang ir kt. nustatyta naujo histaminerginio receptoriaus H3 potipio CNS.

H1-, H2-, H3-receptorių konformacija ir skirtinga audinių lokalizacija. Stimuliuojant histamino H1 receptorius, atsiranda kraujagyslių išsiplėtimas, padidėja kraujagyslių pralaidumas, bronchų lygiųjų raumenų spazmai ir žarnynas. Būdingiausias H2 receptoriaus sužadinimui yra skrandžio liaukų sekrecijos didinimas. H2 receptoriai dalyvauja reguliuojant širdies funkcijas, gimdos, žarnų, kraujagyslių lygiųjų raumenų tonusą. Kartu su H1 - receptoriai dalyvauja alerginiuose ir imuniniuose atsakuose. CNS pateikia visus tris histamino receptorių tipus: H1 - ir H2 receptoriai yra ant postsinapsinių membranų, H3 - lokalizuoti daugiausia presinapsiniai. H3 receptorių stimuliavimas slopino daugelio mediatorių, įskaitant histaminą, nervinių galūnių išsiskyrimą, slopino sužadinimo perdavimą simpatinėje nervų sistemoje. Per juos tarpininkauja tokios funkcijos kaip miegas / budrumas, hormoninė sekrecija, širdies ir kraujagyslių sistemos kontrolė ir kt. Pastaraisiais metais atlikti tyrimai suteikia pagrindo tikėtis galimybės įsteigti specialius fondus, veikiančius H3 receptorius, centrinės nervų sistemos ligoms gydyti, įskaitant pažinimo funkcijų stimuliatorius Alzheimerio ligai ir kitoms senatvinėms demencijoms gydyti, psichozės ir epilepsija.

Yra dvi vaistų grupės, turinčios įtakos histaminerginiam perdavimui: gistaminolitiki (tiesiogiai stimuliuoja receptorius arba padidina laisvo endogeninio histamino kiekį) ir gistaminolitiki. Galiausiai, sąveikaudamas su receptoriumi, išvengsite histamino prisijungimo prie jų arba sumažinkite laisvo histamino kiekį organizme.

Sąvokos apibrėžimas - histaminas, hormono savybės ir funkcijos žmogaus organizme

Neuromediatorių, įskaitant histaminą, žmogaus organizme visada yra. Histaminas yra tam tikras sargybinis, stebintis įvairių organų ir kūno dalių būklę ir yra pasirengęs perduoti pavojaus signalą smegenims. Histamino, kurį perduoda nervų sistemos neuronai, pagalba reguliuojamos gyvybinės kūno funkcijos - miegas, žarnyno veikla ir seksualinė sfera. Kūnas skausmingai reaguoja į reikšmingą histamino kiekio perteklių.

Kas yra histaminas: biologinis poveikis ir formulė

Histaminas greičiausiai gali būti siejamas su specifiniais audinių hormonais, kurie pagal apibrėžimą priklauso biogeniniams aminams. Pagrindinė hormono užduotis yra duoti pavojaus signalus esant realiam ar tariamam pavojui. Medžiagos mechanizmui ir poveikiui būdinga sudėtinga kelių lygių organizacija..

Histaminas yra biogeninis aminas. Cheminė formulė - C5H9N3. Jo molinė masė atitinka 111,15 g / mol. Amino rūgštis histaminas yra neuromediatorius, sukeliantis alergines reakcijas. Alerginė histamino reakcija yra greita ir greita.

Be to, kas išdėstyta, neginčijamas hormono, kaip organizmo fiziologinių procesų reguliatoriaus, vaidmuo..

Rafinuotas izoliuotas hormonas yra bespalviai kristalai, kurie laisvai tirpsta vandenyje ir etanolyje, lydosi aukštesnėje nei 83 ° C temperatūroje ir verda aukštesnėje nei 209 ° C temperatūroje..

Aminorūgštis histidinas yra atsakingas už histamino gamybą dekarboksilinimo reakcijos metu. Aktyvinimą sukelia fermentas L-histidino dekarboksilazė.

Kaip hormonas veikia žmogaus organizmą?

Medicinos mokslas histaminą kvalifikuoja kaip neuromediatorių, sukeliantį tiesioginę alergiją. Medžiaga gali atlikti elektrinio pobūdžio impulsus iš nervų ląstelių į neuronus arba iš neuronų į audinius. Hormono bruožas yra tas, kad organizmas nedelsdamas reaguoja tik tada, kai atsiranda svetimų antigenų.

Kur gaminamas histaminas??

Esantis putliosiose ląstelėse (žarnose, odos audiniuose, plaučiuose), histidinas gamina histaminą. Pagal savo pobūdį histidinas yra tikra aminorūgštis, kurios yra daugumoje maisto baltymų. Kaip įprasta, histidinas yra pasyvioje fazėje, tačiau veikiamas tam tikrų sąlygų prasideda aktyvus histamino išsiskyrimas už putliųjų ląstelių, o tai sukelia neigiamas reakcijas. Daugeliu atvejų hormono išsiskyrimą lemiantys veiksniai yra šie:

  • kitokio pobūdžio traumos;
  • dilgėlinė;
  • terminiai nudegimai;
  • hipotermija su nušalimu;
  • anafilaksinis šokas;
  • šienligės priepuoliai;
  • maisto alergenai;
  • stresinės sąlygos;
  • neigiamos vaistų vartojimo pasekmės;
  • apšvitinimas ir kt..

Be natūraliai randamo histamino, yra ir išorinis hormono variantas, gaunamas iš išorės. Maistas yra labiausiai tikėtinas egzogeno šaltinis.

Kaip hormonas susijęs su alergija?

Kaip minėta aukščiau, histaminas kryptingai reaguoja į svetimus antigenus. Ląstelės pradeda gaminti antikūnus (imunoglobuliną), kuriais siekiama surišti (išlyginti) prasiskverbusį svetimą elementą. Ateityje, kai kitas šio tipo antigenas prasiskverbia į kūną, pradedamas anksčiau pagamintų antikūnų aktyvavimo procesas..

Susidaro integruotas kompleksas, kuriame yra antigeno ir antikūnų, kaupiasi ant histiocidų, juose nėra neaktyvinto histamino. Tada jis aktyvuojamas ir atleidžiamas. Kraujo hormono talpa, viršijanti normalią koncentraciją, sukelia neigiamas sąlygas, įskaitant alergiją.

Histamino receptorių grupės

Žmonių organizme yra specifinių histamino receptorių. Šių receptorių hormonas veikia kaip ligandas ir kaip agonistas.

Pagal šiuolaikinę klasifikaciją yra trys pagrindiniai histamino receptorių pogrupiai - H1, H2, H3. H4 receptoriai tiriami tik šiame etape.

Histaminas ir antihistamininiai vaistai

Pateikta informacija nėra skirta paskirti gydymą nedalyvaujant gydytojui..

Farmakologinės grupės aprašymas

Histaminas

Histaminas yra vienas iš endogeninių veiksnių (mediatorių), dalyvaujančių reguliuojant gyvybiškai svarbias kūno funkcijas ir atliekantis svarbų vaidmenį daugelio ligų būsenų patogenezėje..

Normaliomis sąlygomis histaminas organizme yra daugiausia surištas, neaktyvus..

Histamino kiekis padidėja esant įvairioms patologinėms kūno sąlygoms (traumos, stresas, alerginės reakcijos ir kt.). Šiais atvejais kartu su histaminu išsiskiria kitos biologiškai aktyvios medžiagos, tokios kaip serotoninas, bradikininas, acetilcholinas, lėtai reaguojanti anafilaksijos medžiaga, prostaglandinai ir kt. Histamino kiekis taip pat padidėja, kai į organizmą patenka įvairių nuodų (augalinių, gyvūninių, bakterinių), maisto produktai (braškės, kiaušinio baltymas, apelsinai ir kt.), taip pat kai kurios vaistinės medžiagos (anticholinerginiai vaistai, novokainas, vaistiniai serumai, antibiotikai ir kt.).

Organizme yra specifiniai receptoriai, vadinami histaminu, arba H receptoriai, kuriuos tarpininkauja histaminas. Histamino receptoriai (H1- ir H2-) turi skirtingą kūno lokalizaciją. Kai stimuliuojamas H1-histamino receptoriai padidina žarnų, bronchų, šlapimo pūslės lygiųjų raumenų tonusą; stimuliuodamas H2-receptorių, tai padidina skrandžio liaukų sekreciją, reguliuoja seilių liaukų darbą, atpalaiduoja lygiuosius gimdos raumenis. Per H1- ir H2-receptoriai reguliuoja kraujospūdžio lygį (H1-receptoriai), kapiliarų pralaidumas, vainikiniai.

Antihistamininiai vaistai

Šiai vaistų grupei priklauso H blokatoriai1-histamino receptoriai, kurie skirstomi į pirmosios ir antrosios kartos vaistus. Blokatoriams H1-Pirmosios kartos histamino receptoriai yra difenhidramino hidrochloridas (sin.: difenhidraminas), klemastinas (sin.: tavegilas), prometazino hidrochloridas (sin.: pipolfenas), chloropiraminas (sin.: suprastinas) ir astemizolas (sin.: histalongas), loratadinas (sin: klaritinas) ir kt..

Užblokuoti H1-histamino receptoriai, esantys įvairiuose periferiniuose kūno organuose ir audiniuose, ypač kraujagyslių endotelio ląstelių ląstelių membranose, šie vaistai užkerta kelią histamino išsiskyrimui, išsiskyrusiam dėl alerginės putliųjų ląstelių ir bazofilų reakcijos, t. užkirsti kelią alerginės reakcijos vystymuisi.

Trumpas farmakologinės grupės aprašymas. H1-histamino receptorių blokatoriai yra naudojami tiesioginio tipo alergijoms gydyti, užkirsti kelią alerginės reakcijos vystymuisi.

Kas yra histaminas ir histamino receptoriai

Pirmą kartą šis junginys sintetiniu būdu buvo gautas 1907 m., Ir tik vėliau, nustačius jo ryšį su gyvūnų audiniais ir juose esančiomis putliosiomis ląstelėmis, jis gavo savo pavadinimą ir mokslininkai suprato, kas yra histaminas ir kokie yra histamino receptoriai. Jau 1910 m. Anglų fiziologas ir farmakologas Henry Dale'as (1936 m. Nobelio premijos laureatas už darbą, susijusį su acetilcholino vaidmeniu perduodant nervinius impulsus) įrodė, kad histaminas yra hormonas, ir į veną švirkščiant gyvūnus. Tolesni tyrimai daugiausia skyrė procesų, vykstančių reaguojant į antigeno įvedimą įjautrintam gyvūnui, panašumą ir biologinį poveikį, atsirandantį po hormonų injekcijų. Tik praėjusio amžiaus 50-aisiais buvo nustatyta, kad histaminas yra bazofiluose ir putliosiose ląstelėse ir išsiskiria iš jų alergijos atveju.

Histamino apykaita (sintezė ir skaidymas)

Iš to, kas pasakyta, aišku, kas tai yra histaminas, bet kaip vyksta jo sintezė ir tolesnė medžiagų apykaita?.

Basofilai ir putliosios ląstelės yra pagrindiniai dariniai organizme, kuriuose gaminamas histaminas. Tarpininkas sintezuojamas Golgi aparate iš aminorūgšties histidino veikiant histidino dekarboksilazei (žr. Sintezės schemą aukščiau). Naujai susidaręs aminas yra kompleksuojamas su heparinu arba struktūriškai susijusiais proteoglikanais, jonine sąveika su jų šoninių grandinių rūgščių likučiais..

Po sintezės išskiriamas histaminas greitai metabolizuojamas (pusinės eliminacijos laikas - 1 min.) Daugiausia dviem būdais:

  1. oksidacija (30%),
  2. metilinimas (70%).

Didžioji dalis metilinto produkto išsiskiria per inkstus, o jo koncentracija šlapime gali būti visos endogeninės histamino sekrecijos kriterijus. Nedidelius neuromediatorių kiekius spontaniškai išskiria ramybės būsenos odos ląstelės maždaug 5 nmol lygiu, kuris viršija hormono koncentraciją kraujo plazmoje (0,5-2,0 nmol). Be putliųjų ląstelių ir bazofilų, histaminą gali gaminti trombocitai, nervų sistemos ir skrandžio ląstelės.

Histamino receptoriai (H1, H2, H3, H4)

Histamino biologinio poveikio spektras yra gana platus, nes yra bent keturi histamino receptorių tipai:

Jie priklauso plačiausiai organizme esančiai jutiklių klasei, kuriai priklauso regos, uoslės, chemotaksinės, hormoninės, neurotransmisijos ir daugybė kitų receptorių. Stuburinių gyvūnų struktūrų įvairovė klasėje gali svyruoti nuo 1000 iki 2000, o bendras atitinkamų genų skaičius paprastai viršija 1% genomo tūrio. Tai yra sulankstytos baltymo molekulės, kurios 7 kartus „sieja“ išorinę ląstelės membraną ir yra susijusios su G-baltymu iš vidinės pusės. G-baltymus taip pat atstovauja didelė šeima. Juos vienija bendra struktūra (jas sudaro trys subvienetai: α, β ir γ) ir galimybė surišti guanino nukleotidą (iš čia kilo pavadinimas - „guaniną surišantys baltymai“ arba „G-baltymai“)..

Yra 20 žinomų Gα grandinių, 6 - Gβ ir 11 - Gγ, variantų. Perduodant signalą (žr. Paveikslėlį aukščiau), poilsio metu susieti G-baltymo subvienetai skaidomi į monomerą α ir dimerį βγ. Remiantis α-subvienetų struktūros skirtumu, G-baltymai yra suskirstyti į 4 grupes (αs, αi, αq, α12). Kiekviena grupė turi savitas intraląstelinio signalizacijos kelių inicijavimo ypatybes. Taigi specifiniu ligando ir receptoriaus sąveikos atveju ląstelių atsaką lemia tiek paties histamino receptoriaus specifiškumas ir struktūra, tiek su juo susijusio G-baltymo savybės..

Pažymėtos savybės taip pat būdingos histamino receptoriams. Jie yra koduojami atskirų genų, esančių skirtingose ​​chromosomose, ir yra susieti su skirtingais G-n-proteinais (žr. Toliau pateiktą lentelę). Be to, yra reikšmingų tam tikrų H receptorių tipų audinių lokalizacijos skirtumų. Sergant alergija, didžioji dalis poveikio pasireiškia per H1-histamino receptoriai. Pastebėtas G baltymo aktyvavimas ir α išsiskyrimasq / 11-grandinės per fosfolipazę C inicijuoja membraninių fosfolipidų skilimą, inozitolio trifosfato susidarymą, baltymų kinazės C stimuliavimą ir kalcio mobilizavimą, kartu su ląstelių reaktyvumo pasireiškimu, kartais vadinamu „histamino alergija“ (pavyzdžiui, nosyje - rinorėja, plaučiuose - bronchų spazmas, odoje - dilgėlinė ir pūslelių susidarymas). Kitas signalinis kelias iš H1-histamino receptoriai gali sukelti transkripcijos faktoriaus NF-κB aktyvavimą, kuris paprastai realizuojamas susidarant uždegiminiam atsakui.

Žmogaus histamino receptoriai
Histamino receptoriaiG baltymaiChromosomaLokalizacija
H1αq3Lygūs bronchų ir žarnų raumenys, kraujagyslės
H2αspenkiSkrandis
H3α20Nervai
H4αaštuoniolikaKaulų čiulpų ląstelės, eozinofilai

Histaminas sugeba sustiprinti Th2 imuninį atsaką, slopindamas IL-12 gamybą ir aktyvuodamas IL-10 sintezę antigeną pristatančiose ląstelėse. Be to, tai padidina CD86 ekspresiją šių ląstelių paviršiuje.

Tačiau histamino poveikis T-limfocitų lygyje gali būti skirtingas (iki priešingo). Taigi tarpininkas per histamino H receptorius1 sustiprina stimuliuojamų Th1 ląstelių dauginimąsi ir IFN-γ gamybą. Tuo pačiu metu jis gali turėti slopinamąjį poveikį Th2 limfocitų mitoziniam aktyvumui ir šių ląstelių IL-4 ir IL-13 sintezei. Šiuo atveju poveikis realizuojamas per H2-histamino receptoriai. Pastarieji reiškiniai, atrodo, atspindi atvirkštinio ryšio mechanizmą, kurio tikslas - susilpninti alerginę reakciją. Veikiant IL-3, kuris yra putliųjų ląstelių ir bazofilų augimo faktorius, taip pat histidino dekarboksilazės induktorius, H1-histamino receptoriai ant Th1 limfocitų (bet ne Th2).

Histamino h1 receptoriai

Nauji H blokatoriai1-receptoriai

Anksčiau naudoti H blokatoriai1-receptoriai, kurie dažniau vadinami antihistamininiais vaistais (antihistamininiais vaistais), sukėlė sedaciją ir blokavo cholinerginius receptorius. Siekiant išvengti šių nepageidaujamų reakcijų, buvo sukurti nauji antihistamininiai vaistai, įskaitant akrivastiną, astemizolą, azelastiną, cetiriziną, ebastiną, feksofenadiną, ketotifeną, loratadiną, mizolastiną ir terfenadiną..

Už H1-receptoriai, antihistamininiai vaistai gali turėti įtakos kitiems alergijos tarpininkams, tačiau klinikinė šio poveikio reikšmė dar nėra nustatyta. Dauguma šių vaistų suskaidomi kepenyse, susidarant aktyviems metabolitams, kurie vaidina svarbų vaidmenį įgyvendinant gydomąjį poveikį. Sutrikus kepenų funkcijai, organizme gali kauptis astemizolas, ebastinas ir terfenadinas, dėl to elektrokardiogramoje pailgėja QT intervalas, išsivysčius piruetinio skilvelio tachikardijai..

Sergant alerginiu rinitu, visų antihistamininių vaistų veiksmingumas yra maždaug vienodas, todėl vaisto pasirinkimas priklauso nuo jo kainos ir vietinių medicininio aprūpinimo ypatumų. Sergant dilgėline, cetirizinas ir mizolastinas, vartojami gamintojų rekomenduojamomis dozėmis, veiksmingiau nei kiti antihistamininiai vaistai sulaiko klinikinius pasireiškimus (papulinius bėrimus ir difuzinę hiperemiją). Sergant atopiniu dermatitu, cetirizinas, ketotifenas ir loratadinas gali būti naudojami kaip pagalbiniai vaistai niežuliui malšinti. Turimi duomenys rodo, kad pagrindinių bronchinės astmos simptomų, veikiamų veikiant AHP, sunkumas nesikeičia, tačiau šių vaistų vartojimas yra pateisinamas, jei kartu yra alerginis rinitas, dermatitas ar dilgėlinė..

Histaminą H. Dale'as atrado 1910 m., O 1920 m. Pradžioje jis buvo pripažintas pagrindiniu ligų, tokių kaip alerginis rinitas ir dilgėlinė, patogenezinių mechanizmų tarpininku [1]. 1937 m. Pasirodė pirmasis antihistamininis preparatas (AGP) - timoksidietilaminas, už kurio išradimą 1957 m. Vienas iš jo kūrėjų D. Bovetas gavo Nobelio premiją [2, 3]. Iki devintojo dešimtmečio pradžios į farmacijos rinką pateko daugiau nei 40 pirmosios kartos AGP, kurie buvo naudojami alerginėms ligoms, įskaitant alerginį rinitą, lėtinę idiopatinę dilgėlinę, aplinkos dilgėlinę, atopinį dermatitą ir atopinę bronchinę astmą (BA) gydyti. Tačiau, be terapinio poveikio, šie vaistai turėjo raminamąjį poveikį ir blokavo cholinerginius receptorius. Nuo 1980 m. Prasidėjo aktyvus antrosios kartos AGP kūrimas, kuris turėjo didelį selektyvumą H atžvilgiu1-receptoriai nesukėlė minėto šalutinio poveikio ir turėjo įtakos kitiems alergijos tarpininkams. Pirmieji pasirodė terfenadinas ir astemizolas, po jų sekė akrivastinas, azelastinas, cetirizinas, ebastinas, emedazinas, feksofenadinas, ketotifenas, levokabastinas, loratadinas, mizolastinas ir oksatomidas..

Naujų vaistų veikimo mechanizmas

Esant mažoms koncentracijoms, antrosios kartos AGP grįžtamai konkuruoja su histaminu H lygiu1-receptorių, dėl ko sumažėja kraujagyslių sienelių pralaidumas, niežėjimo intensyvumas ir lygiųjų bronchų ir virškinamojo trakto raumenų tonusas [4-6]. Šie vaistai taip pat turi kitų savybių, kurios gali atlikti svarbų vaidmenį įgyvendinant antialerginį poveikį. Taigi, AGP lėtina mediatorių išsiskyrimą iš putliųjų ląstelių, slopindami kalcio jonų srautą į putlias ląsteles ir bazofilus arba kalcio jonų išsiskyrimą iš tarpląstelinių struktūrų [7]. Be to, antihistamininiai vaistai slopina vėlyvojo tipo alergines reakcijas, veikdami leukotrienų ir prostaglandinų arba trombocitus aktyvinančio faktoriaus lygiu [8–17]. Nors įrodymai apie daugialypį naujų antihistamininių vaistų poveikį auga, klinikinė šio poveikio reikšmė dar neįrodyta..

Antihistamininių vaistų farmakokinetika

Visų antrosios kartos AGP centrinėje molekulės dalyje yra panaši struktūra; kiekvieno vaisto absorbcijos, pasiskirstymo ir išsiskyrimo ypatybės priklauso nuo radikalų ar šoninių grandinių, pritvirtintų prie šios centrinės dalies [18]. Pagrindinės AGP farmakokinetinės charakteristikos pateiktos lentelėje. 1.

Antrosios kartos AGP gerai absorbuojami iš virškinimo trakto. Didžiausia pirminio junginio koncentracija kraujo plazmoje paprastai stebima po 1-3 valandų, o didžiausia aktyvaus metabolito koncentracija (jei ji susidaro) - po 0,5-2 valandų po to [5]. Vienu metu vartojamas maistas įvairiai veikia AGP absorbciją: bendra astemizolo absorbcija sumažėja 60%, padidėja ebastino ir loratadino absorbcija, o akrivastino, azelastino ir cetirizino absorbcija nesikeičia..

Paskirstymas

Dauguma antrosios kartos antihistamininių vaistų daugiausiai jungiasi su plazmos baltymais (> 90%, žr. 1 lentelę), tačiau tai neturi įtakos terapijos kokybei ir konkretaus vaisto pasirinkimui. Paprastai AGP blogai tirpsta riebaluose ir pasiskirstymo tūris yra mažas (nuo 0,41 iki 14,5 l / kg). Tuo pačiu metu cetirizinas lengvai prasiskverbia į odą ir kaupiasi joje didelėmis koncentracijomis net ir po vienos dozės, o tai paaiškina didelį šio vaisto veiksmingumą sergant dilgėline ir dermatitu [33]. Astemizolas, ketotifenas ir loratadinas riebaluose tirpsta geriau nei kiti antrosios kartos AGP ir pasiskirstymo tūris yra didesnis (56–250 l / kg)..

Metabolizmas ir išskyrimas

Naujų AGP aktyvumą ir toksiškumą lemia šie procesai: pagrindinio vaisto ir jo aktyvių metabolitų metabolizmas kepenyse, pagrindinio vaisto ir (arba) jo aktyvių metabolitų išsiskyrimas su tulžimi (o vėliau ir išmatomis) ar šlapimu. Išgėrus rekomenduojamas beveik visų antrosios kartos AGP dozes, išskyrus cetiriziną, feksofenadiną ir mizolastiną, jų koncentracija plazmoje yra labai maža, o tai siejama su intensyvia medžiagų apykaita pirmojo praėjimo per kepenis metu, susidarant aktyviems metabolitams [4, 5]. Palyginti su pirminiu junginiu, šių metabolitų aktyvumas gali būti 2–4 kartus didesnis (akrivastinas, ebastinas ir loratadinas) arba toks pat (astemizolis ir ketotifenas). Kai kuriais atvejais metabolito pusinės eliminacijos laikas ir terapinio poveikio trukmė yra daug didesnė nei pagrindinio vaisto (terfenadino ir feksofenadino, ebastino ir karabastino). Esant kepenų funkcijos sutrikimui, kurį sukelia liga arba slopinama citochromo P450 3A sistema, pagrindinis vaistas gali kauptis organizme su toksiškumo apraiškomis (astemizolas, ebastinas ir terfenadinas) [34]..

Beveik visų naujų antihistamininių vaistų inkstų klirensas yra didelis, todėl esant inkstų nepakankamumui juos reikia skirti mažesnėmis dozėmis..

Antihistamininių vaistų farmakodinamika

Esant dilgėlinei, antihistamininių vaistų aktyvumas dažniausiai vertinamas pagal tyrimo rezultatus, kai į odą įvedami keli mikrogramai histamino ir vartojamas atitinkamas vaistas. Praėjus 10 minučių po histamino vartojimo, matuojamas susidariusios papulės plotas ir aplinkinės hiperemijos ploto skersmuo [5]. Beveik visų antrosios kartos antihistamininių vaistų priėmimas lemia šių parametrų sumažėjimą, tačiau poveikio dydis, laikas iki didžiausio poveikio atsiradimo ir veikimo trukmė priklauso nuo antihistamininių vaistų dozės [35]. Be to, skirtingas atsako į histamino vartojimą slopinimo laipsnis priklauso nuo aktyvių metabolitų susidarymo ir jų įsiskverbimo į odą greičio [36, 37].

Sergant rinitu, AGP aktyvumas dažniausiai vertinamas kitaip - naudojant 3 ar 4 taškų vizualinę analoginę skalę, kuri leidžia spręsti apie pagrindinių ligos simptomų (nosies užgulimas, sloga, čiaudulys, niežulys nosyje, gerklės skausmas, konjunktyvitas) sunkumą..

Dozės ir poveikio sunkumo ryšys

Tyrimuose, kuriuose vertinama AGP dozės ir terapinio poveikio sunkumo sąsaja, taip pat naudojamas histamino įvedimo į odą testas. Daugeliu atvejų vaisto anotacijoje nurodytos dozės vartojimas leidžia pasiekti maksimalų efektą su minimalia nepageidaujamų reakcijų rizika. Norimo rezultato nebuvimas net naudojant didesnę dozę rodo dalyvavimą kitų mechanizmų, kurių neveikia antihistamininiai vaistai, patogenezėje [35]. Taigi sergant lėtine idiopatine dilgėline beveik visiškai blokuojama H1-receptoriai palengvina tik 60-70% pacientų [36, 37].

Vartojant 10 mg dozę, cetirizinas ir mizolastinas labiau nei kiti antihistamininiai vaistai slopina papulių susidarymą su hiperemijos zona [30, 38]. Klinikinėje aplinkoje vartojant šiuos vaistus 5 mg per parą doze, žymiai sumažėjo dilgėlinės ir rinito simptomų sunkumas [29, 39–42]. Belieka laukti, ar šią mažesnę dozę galima rekomenduoti kaip pradinę dozę, o paskui ją padidinti, jei nepakankamas veiksmingumas. Ši taktika sumažintų gydymo išlaidas ir nepageidaujamo mieguistumo (cetirizino) dažnį.

Veiksmo pradžia ir trukmė

Naujų antihistamininių vaistų veiksmingumas praktiškai nepriklauso nuo jų koncentracijos kraujo plazmoje. Be to, blokados trukmė H1-receptorių negalima apskaičiuoti tik pagal pusinį AGP periodą, nes klinikinio poveikio sunkumui įtakos turi vaisto pasiskirstymas audiniuose, aktyvių metabolitų susidarymas ir jo molekulės prisijungimo prie receptoriaus grįžtamumas [1]. Pavyzdžiui, maksimali astemizolo koncentracija kraujo plazmoje stebima praėjus valandai po jo vartojimo, o maksimalus vietinio atsako į histamino vartojimą slopinimas įvyksta po 4 valandų, kai audiniuose susikaupia pakankamas vaisto kiekis. Jo terapinis poveikis trunka 18 dienų, kai plazmoje nerandama astemizolo pėdsakų. Taip yra dėl to, kad hepatocitų lizosomos iš pradžių užfiksavo vaistą, po to palaipsniui išsiskyręs ir negrįžtamai didelio afiniteto astemizolas prisijungė prie H audinio.1-receptoriai [7].

Be to, ryšys tarp farmakokinetinių savybių ir antihistamininių vaistų poveikio gali būti linijinis arba netiesinis, todėl sunku sukurti matematinį modelį, įvertinantį jų veikimo trukmę [5]. Galiausiai, vartojant naujus antihistamininius vaistus, neatsiranda tachifilaksija, kuri buvo įrodyta atliekant terfenadino, loratadino ir mizolastino tyrimus 4–12 savaičių [43–45].

Šalutiniai poveikiai

Vartojant antrosios kartos antihistamininius preparatus, centrinės nervų sistemos ir širdies veiklos sutrikimus, galima pastebėti įvairias nepageidaujamas vaistų sąveikas..

Centrinės nervų sistemos disfunkcijos

Pagrindiniai centrinės nervų sistemos sutrikimai yra mieguistumas dieną, galvos skausmai ir padidėjęs apetitas didėjant kūno svoriui. Labai sunku įvertinti AHP vaidmenį vystantis šiems simptomams dėl pagrindinės ligos įtakos, standartizuotų psichometrinio vertinimo metodų trūkumo ir ryškių individualių skirtumų. Taigi alerginio rinito ar dilgėlinės buvimas savaime turi įtakos nakties miego trukmei ir kokybei, vėliau išsivystant mieguistumui dieną [46]. Kontroliuojamų klinikinių antihistamininių vaistų nuo alerginio rinito tyrimų metu net 8–8% atvejų mieguistumas dienos metu buvo pastebėtas net vartojančių placebą. Tyrimas, vertinantis mieguistumą pagal vizualinę analoginę skalę, parodė, kad vartojant skirtingus antihistamininius vaistus (azelastiną ar cetiriziną) alergijos simptomams palengvinti, mieguistumas palaipsniui mažėja (nors kiekvienas iš šių vaistų gali tai sukelti) [47]..

Standartizuotų antihistamininių vaistų psichometrinio įvertinimo metodų nebuvimas taip pat apsunkina metaanalizių atlikimą [48]. Be to, naudojant objektyvius (intervalas tarp stimulo ir P300 bangos elektroencefalogramoje) ir subjektyvius (balas pagal vizualinę analoginę skalę) įrašymo metodus, buvo atskleisti reikšmingi individualūs atsako skirtumai. Viename iš tyrimų [49] pacientai pastebėjo mieguistumą, tačiau objektyvių psichomotorinės veiklos pokyčių nebuvo, o kitame tyrime [50] buvo objektyvus psichomotorinio aktyvumo sumažėjimas, nesant skundų dėl mieguistumo dieną..

Mieguistumas ir centrinės nervų sistemos disfunkcija

Sedacija pasireiškia įvairiais simptomais, įskaitant letargiją, dažną užmigimą kartais neįprastai miegui, sumažėjusį budrumą ir susikaupimą bei bendrą psichomotorinio aktyvumo sumažėjimą. Įrodyta, kad histaminerginė sistema dalyvauja reguliuojant budrumo, budrumo lygį ir veikia lėtą smegenų veiklą, nustatytą elektroencefalografijos metu miego metu [1]..

Nauji H blokatoriai1-receptoriai turi daug mažiau išreikštą raminamąjį poveikį nei pirmosios kartos antihistamininiai vaistai, pavyzdžiui, chlorfeniraminas [36]. Po vienkartinio astemizolo, loratadino ar terfenadino vartojimo gamintojų rekomenduojamomis dozėmis, centrinės nervų sistemos disfunkcijos dažnis ir mieguistumas (pagal elektroencefalografijos duomenis) buvo toks pat kaip placebo grupėse [51].

Tuo pačiu metu antrosios kartos antihistamininiai vaistai turi kitokį gebėjimą sukelti mieguistumą. Taigi, lyginant astemizolą, cetiriziną, ketotifeną, loratadiną ir terfenadiną su placebu ir difenhidraminu, tik pastarasis žymiai padidino P300 bangos latentiškumą, tačiau subjektyvios mieguistumo apraiškos taip pat buvo pastebėtos cetirizino ir ketotifeno grupėse [52]. Šių dviejų antihistamininių vaistų anotacijose teigiama, kad jų klinikinių tyrimų metu mieguistumas atsirado daugiau kaip 10% pacientų. Santykinė mieguistumo rizika vartojant placebą yra du kartus mažesnė nei vartojant cetiriziną [53]..

Lyginamuosiuose azelastino, taip pat placebo, į nosį ir per burną vartojusiuose tyrimuose mieguistumas buvo atitinkamai 11,5; 18 ir 5,4% [22, 54]. Akrivastino vartojimas sukelia mieguistumą daugiau nei 10% atvejų [19]..

Kiti šalutiniai poveikiai, tarpininkaujantys centrinei nervų sistemai

Vartojant astemizolą, azelastiną ir ketotifeną, padidėja apetitas, po to padidėja kūno svoris. Chemine struktūra ketotifenas yra panašus į pizotifeną (vaistą, skatinantį apetitą) [55]. Tyrimų, atliktų gavus šiuos AGP vaistus rinkoje, metu nustatyta, kad vartojant ketotifeną 1-2% atvejų gali padidėti kūno svoris; suaugusių pacientų jo augimas yra vidutiniškai 1 kg, vyresnių nei 1 metų vaikų - 2,8-3,3 kg [26]. Astemizolo grupėje šis rodiklis buvo didesnis nei placebo grupėje (atitinkamai 3,6 ir 0,7%); vartojusių astemizolį 53 dienas, kūno svoris padidėjo vidutiniškai 3,2 kg [56–58]. Azelastinas taip pat skatina kūno svorio padidėjimą 2–3% pacientų, nors apie šio poveikio mastą nebuvo pranešta [59].

Šalutinis poveikis, pasireiškiantis kitų organų ir sistemų lygiu

Neigiamas antihistamininių vaistų poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai

Kai kurie naujesni antihistamininiai vaistai gali sukelti sunkų šalutinį poveikį dėl šių vaistų kardiotoksiškumo. Nuo 1986 m. Literatūroje aprašyti keli gyvybei pavojingų aritmijų atvejai gydant terfenadinu ir astemizolu [60–65]. Dėl metabolinių terfenadino sutrikimų padidėja pagrindinio vaisto koncentracija kraujo serume, sulėtėja miokardo repoliarizacija (kaip ir perdozavus chinidino), pailgėja QT intervalas ir padidėja piruetinio skilvelio tachikardijos išsivystymo rizika [66, 67]. Akivaizdu, kad taip yra dėl terfenadino ir astemizolo gebėjimo blokuoti miokardiocitų kalio kanalus, kurie dalyvauja repoliarizacijos procesuose [68, 69]..

Atliekant eksperimentus su jūrų kiaulytėmis, buvo tiriamas daugelio antihistamininių vaistų kardiotoksiškumas. Nustatyta, kad dozėmis, sukeliančiomis antihistamininį poveikį įvairių organų ir audinių lygiu arba jas viršijančios 4 kartus, astemizolas, ebastinas ir terfenadinas turi ryškų aritmogeninį poveikį, pailgina QT intervalą, sukelia bradikardiją ir skilvelių kompleksų formos pokyčius, o pagrindiniai šių vaistų metabolitai, taip pat cetirizinas ir loratadinas yra saugūs net vartojant į veną 20 mg / kg (cetirizino, norastemizolo), 50 mg / kg (karabastino) ir 100 mg / kg (feksofenadino) dozėmis [70, 71]..

Išvardyti vaistai kraujo serume gali kauptis net ir neperdozavus, jei sutrinka jų metabolizmas. Didžiąją dalį absorbuoto terfenadino metabolizuoja citochromo P450 3A4 sistema pirmojo praėjimo per kepenis metu, todėl esant kepenų nepakankamumui arba tuo pačiu metu vartojant bet kurį vaistą, slopinantį šią fermentų sistemą, gali susikaupti terfenadinas (2 lentelė) [72–78]. Taigi priešgrybelinis vaistas ketokonazolas, kuris yra imidazolo darinys, slopina citochromo P450 3A4 sistemos aktyvumą ir, vartojamas kartu su terfenadinu, sukelia reikšmingą nemetabolizuoto terfenadino koncentracijos padidėjimą, ilginant QT intervalą [66, 76]. Itrakonazolas, eritromicinas ir galbūt kiti makrolidų grupės antibiotikai, tokie kaip troleandomicinas ir klaritromicinas (bet ne azitromicinas), turi tą patį poveikį. Astemizolį, ebastiną ar terfenadiną reikia vartoti atsargiai, jei pacientas jau vartoja bet kokius QT intervalą prailginančius vaistus arba dėl ligų, kurias lydi jo pailgėjimas (žr. 2 lentelę) [77, 79]..

Dėl ryškaus aritmogeninio terfenadino poveikio ir naujo vaisto feksofenadino (tokio poveikio neturinčio terfenadino metabolito) atsiradimo JAV maisto ir vaistų administracija rekomendavo pašalinti terfenadiną iš JAV vaistinių tinklo [78]..

Antihistamininių vaistų teratogeniškumas ir galimybė juos vartoti maitinant krūtimi

Atlikus bandymus su gyvūnais, buvo įrodyta, kad akrivastinas, cetirizinas ir loratadinas neveikia vaisiaus vystymosi, o astemizolas, azelastinas, fensokofenadinas, levokabastinas ir terfenadinas turi teratogeninių savybių (tačiau tai nepatvirtino žmonių tyrimai). Apskritai tyrimų, vertinančių šių vaistų teratogeniškumą, skaičius yra nedidelis. Prospektyvinio tyrimo [80] metu 129 nėščios moterys vartojo hidroksiziną, cetiriziną ar placebą; cetirizino grupėje nebuvo jokių sunkių vaisiaus apsigimimų atvejų, o nedidelių nukrypimų nuo normos dažnis buvo praktiškai toks pats kaip kontrolinėje grupėje.

Dar mažiau tyrimų skirta naujų AGP koncentracijai žindančių moterų piene nustatyti. Nustatyta, kad tik 0,4–0,5% motinos išgertos loratadino ar terfenadino dozės patenka į kūdikio organizmą [81, 82]. Tačiau saugumo sumetimais šių vaistų gamintojai nerekomenduoja jų vartoti žindant..

Lyginamasis antihistamininių vaistų veiksmingumas gydant įvairias alergines ligas

Alerginė sloga

Daugelyje sezoninio ir daugiamečio alerginio rinito gydymui skirtų tyrimų skirtingų antros kartos AGP vartojimo efektyvumas buvo vienodas. Tačiau daugelyje šių tyrimų imties dydis buvo per mažas, kad būtų galima nustatyti statistiškai reikšmingus skirtumus tarp tiriamų grupių. Tik 10 publikacijų pranešė apie placebo grupę. Be to, autoriai labai retai matuoja žiedadulkių kiekį ore kaip objektyvią sąlytį su alergenu..

Konkretaus vaisto pasirinkimas turėtų būti pagrįstas jo kaina, prieinamumu vaistinių tinkle, paciento gydymo režimo patogumu (intervalas tarp dozių, vartojimo būdu), kontraindikacijomis ir šalutiniais poveikiais..

Alerginio rinito atveju taip pat reikėtų naudoti kitus profilaktikos ir gydymo metodus, įskaitant sąlyčio su alergenu vengimą, nosies ertmės skalavimą izotoniniu natrio chlorido tirpalu, kortikosteroidų vartojimą į nosį ir konjunktyvo natrio kromolino (kromolino) vartojimą [83–90].

Visi antrosios kartos antihistamininiai vaistai malšina dilgėlinę, tačiau cetirizinas, ebastinas, mizolastinas ir terfenadinas yra efektyviausi. Cetirizinas pradeda veikti anksčiau nei visi šie vaistai ir selektyviai veikia dilgėlinę, todėl atrodo, kad jis yra pasirinktas agentas gydant šią ligą [91]. Mizolastinas, ne mažiau veiksmingas nei cetirizinas, malšina tokį dilgėlinės simptomą kaip papuliniai bėrimai, tačiau yra mažiau aktyvus aplinkinės hiperemijos srityje [30]. Astemizolas pradeda veikti vėliau, tačiau jo gydomasis poveikis išlieka ilgą laiką, todėl patartina vaistą skirti nuo lėtinės idiopatinės dilgėlinės [92]..

AHP yra pirmosios eilės dilgėlinė, nors sunkiais atvejais papildomai gali būti skiriamas trumpas prednizono terapijos kursas..

Atopinis dermatitas

Atopinis dermatitas yra uždegiminė odos liga, kuriai būdingas ilgalaikis niežėjimas. Šios ligos priežastys vis dar nežinomos, tačiau pagrindinį vaidmenį jos patogenezėje vaidina ankstyvoji putliųjų ląstelių reakcija su histamino išsiskyrimu ir vėlyva eozinofilų reakcija gaminant toksinius baltymus, kurie pažeidžia audinius ir sukelia jų uždegimą [93, 94]. Visi antrosios kartos antihistamininiai vaistai palengvina atopinio dermatito eigą, nors geriausi rezultatai pasiekiami gydant cetirizinu, ketotifenu ar loratadinu [95-101], kuris siejamas su šių vaistų gebėjimu slopinti vėlyvosios fazės alerginę reakciją (chemotaksinį trombocitų aktyvatoriaus išsiskyrimą ir eozinofilų migraciją) [16, 102, 103]. Akrivastinas, zelastinas, ebastinas, mizolastinas ir terfenadinas taip pat slopina trombocitų aktyvinimo faktorių išsiskyrimą [7, 17, 102, 103], tačiau jie yra mažiau veiksmingi, o tai gali būti susiję su dalyvavimu atopinio dermatito patogenezėje ir kitais, dar nežinomais mechanizmais [104, 105 ].

Gydant atopinį dermatitą AGP vaidina pagalbinį vaidmenį kaip priemonę niežuliui sumažinti. Dažnai atopinis dermatitas derinamas su alerginiu rinitu, prieš kurį taip pat veikia AHP. Drėkinamieji ir minkštinamieji kremai ir tepalai, taip pat mažai kortikosteroidų turintys tepalai yra laikomi pirmos eilės atopinio dermatito gydymo būdais. [106].

Bronchų astma

Tiriant AD gydymą buvo ištirtas daugelio antrosios kartos antihistamininių vaistų veiksmingumas [107, 108]. Dauguma šių vaistų slopina eozinofilų ir bazofilų chemotaksį [109]; gali paveikti specifinius ligos uždegiminius atsakus.

Dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas kryžminis tyrimas [110] palygino cetirizino ir inhaliacinio beklometazono veiksmingumą prieš atliekant alergenų tyrimą; tik hormoninis vaistas statistiškai reikšmingai sumažino alerginių reakcijų sunkumą ankstyvojoje ir vėlyvojoje fazėse, kuri buvo išreikšta lėčiau priverstinio iškvėpimo tūrio sumažėjimu per 1 sekundę (FEV1). Vis dėlto daugelio centrų, atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo metu [111], kuriame dalyvavo 186 pacientai, sergantys sezoniniu alerginiu rinitu kartu su lengva ar vidutine astma, 6 savaičių gydymo cetirizinu kursas sumažino astmos simptomų sunkumą ir įkvėpimo poreikį. salbutamolis (albuterolis). Panašiame placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame 28 pacientams, sergantiems daugiamečiu alerginiu rinitu ir lengva astma ar vidutinio sunkumo astma, buvo vertinamas cetirizino veiksmingumas, buvo įrodyta, kad vartojant antihistamininius vaistus sumažėjo kai kurių astmos simptomų (krūtinės spaudimo jausmas ir dusulys, švokštimas, naktiniai priepuoliai) sunkumas. uždusimas), tačiau neturėjo įtakos maksimalaus iškvėpimo srauto greičio vidutinei vertei [112].

Vykdant tolesnius tyrimus, būtina išsiaiškinti antrosios kartos antihistamininių vaistų vaidmenį gydant nekomplikuotą atopinę astmą, nors jau aišku, kad šie vaistai yra indikuojami, kai astma derinama su alerginiu rinitu, atopiniu dermatitu ar dilgėline..

Skirtingai nuo pirmosios kartos AGP, naujasis H1-receptoriai turi daug privalumų. Jie gali būti naudojami rečiau, jų naudojimas rečiau pasireiškia raminamuoju poveikiu ir slopina cholinerginius procesus. Mažiau išreikštas psichomotorinės veiklos pažeidimas leidžia juos skirti transporto priemonių vairuotojams arba asmenims, kurių darbas susijęs su padidėjusia traumų rizika. Nors naujų H blokatorių kaina1-receptoriai yra didesni, jų nauda pateisina padidėjusias gydymo išlaidas. Daugeliu alerginių ligų - įvairūs H blokatoriai1-antrosios kartos receptoriai yra vienodai veiksmingi, todėl konkretaus vaisto pasirinkimas turėtų būti pagrįstas jo kaina, prieinamumu vaistinių tinkle ir rizikos bei naudos santykiu. Kai tik įmanoma, reikėtų vengti astemizolo, terfenadino ir galbūt ebastino, nes jie turi kardiotoksinių savybių ir gali būti pakeisti kitais antihistamininiais vaistais..

1. Passalacqua G., Bousquet J., Bachert C. ir kt. Klinikinis H saugumas1-receptorių antagonistai: EAACI pozicijos dokumentas. Alergija 1996; 51: 666-75.

2. Woodwardas J.K. Antihistamininių vaistų farmakologija. J Allergy Clin Immunol 199; 86 (4 Pt 2): 606-12.

3. Marone G. H biologijos ir farmakologijos etapai1-receptorių antagonistai. Alergija 1997; 52 (34 priedai): 7-13.

4. Simons F.E., Simons K.J. Farmakokinetinis histamino H optimizavimas1-receptorių antagonistų terapija. Clin Pharmacokinet 199; 21: 372-93.

5. Desager J.P., Horsmans Y. Farmakokinetiniai-farmakodinaminiai H santykiai1-antihistamininiai vaistai. Clin Pharmacokinet 1995; 28: 419-32.

6. Baltoji M.V. Histamino vaidmuo sergant alerginėmis ligomis. J Allergy Clin Immunol 199; 86 (4 Pt 2): 599-605.

7. Rimmeris S. J., bažnyčia M.K. Histamino H farmakologija ir veikimo mechanizmai1-antagonistai. Clin Exp Allergy 199; 20 (2 priedas): 3-17.

8. Casale T.V. Azelastino ir žmogaus plaučių histamino H sąveika1, beta ir muskarino receptorių jungimosi vietos. J Allergy Clin Immunol 198; 83: 771-6.

9. van Wauwe J.P., Goossens J.G. Arabinogalaktano ir dekstrano sukeltas ausų uždegimas pelėms: diferencinis H slopinimas1-antihistamininiai vaistai. 5-HT-serotonino antagonistai ir lipoksigenazės blokatoriai. „Agents Actions“ 198; 28: 78–82.

10. Campoli-Richards D. M., Buckley M. M., Fitton A. Cetirizine: jo farmakologinių savybių ir klinikinio potencialo apžvalga sergant alerginiu rinitu, žiedadulkių sukelta astma ir lėtine dilgėline. Narkotikai 1990; 40: 762-81.

11. Masuo M., Shimada T., Kitazawa T. Azelastino slopinamojo poveikio lygiųjų raumenų susitraukimui mechanizmas. J Pharmacol Exp Ther 199; 260: 1300-8.

12. „Naclerio R.M.“ Antihistamininių vaistų poveikis tiesioginiam alerginiam atsakui: lyginamoji apžvalga. Otolaryngol Head Neck Surg 199; 108 (6): 723-30.

13. Eda R., Sugiyama H., Hopp R. J. ir kt. Loratadino poveikis žmogaus eozinofilų funkcijai in vitro. Ann Allergy 199; 71: 373-8.

14. Okada C, Eda R, Miyagawa H ir kt. Cetirizino poveikis žmogaus eozinofilų superoksidų susidarymui, eozinofilų chemotaksiui ir eozinofilų peroksidazei in vitro. Int Arch Allergy Immunol 199; 103: 384-90.

15. Eda R., Townley R. G., Hopp R. J. Terfenadino poveikis žmogaus eozinofilų ir neutrofilų chemotaksiniam atsakui ir superoksido susidarymui. Ann Allergy 199; 73: 154-60.

16. Benavides J., Schoemaker H., Dana C. ir kt. Naujo selektyvaus histamino H sąveika in vivo ir in vitro1 receptorių antagonistas mizolastinas su H1-graužiko receptoriai. Arzneimittel Forschung 1995; 45: 551-8.

17. Roberts D.J. Ikiklinikinė ebastino apžvalga: naujo histamino H farmakologinių savybių tyrimai1-receptorių antagonistas. Narkotikai 1996; 52 (1 priedas): 8-14.

18. Du Buske L.M. Klinikinis histamino H palyginimas1-receptorių antagonistų vaistai. J Allergy Clin Immunol 199; 98 (6 Pt 3): S307-18.

19. Brogden R.N., McTavish D. Acrivastine: jo farmakologinių savybių ir terapinio veiksmingumo apžvalga sergant alerginiu rinitu, dilgėline ir susijusiais sutrikimais. Narkotikai 1991; 41: 927-40.

20. Gibson J. R., Manna V. K., Salisbury J. Acrivastine: jo dermatofarmakologo ir klinikinio aktyvumo apžvalga. J Int Med Res 1989 (17 priedas 2): 28B-34B.

21. Richards D. M., Brogden R. N., Heel R. C. ir kt. Astemizolas: jo farmakodinaminių savybių ir terapinio veiksmingumo apžvalga. Narkotikai 1984; 28: 38-61.

22. McTavishas D., Sorkinas E.M. Azelastinas: jo farmakodinaminių ir farmakokinetinių savybių bei terapinio potencialo apžvalga. Narkotikai 1989; 38: 778-800.

23. Matzke G. R., Yeh J., Awni W. M. ir kt. Cetirizino farmakokinetika pagyvenusiems žmonėms ir pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu. Ann Allergy 198; 59 (6 Pt 2): 25-30.

24. Yamaguchi T., Hashizume T., Matsuda M. ir kt. H farmakokinetika1-receptorių antagonisto ebastino ir jo aktyvaus metabolito karebastino sveikiems žmonėms. Arzneimittel Forschung 199; 44: 59-64.

25. Markham A., Wagstaff A. J. Feksofenadinas. Narkotikai 1998; 55: 269-274.

26. Dotacija S. M., Goa K. L., Fitton A. ir kt. Ketotifenas: jo farmakodinaminių ir farmakokinetinių savybių apžvalga ir terapinis vartojimas sergant astma ir alerginiais sutrikimais. Narkotikai 1990; 40: 412-48.

27. Haria M., Fitton A., Peters D.H. Loratadinas: jo farmakologinių savybių ir terapinio naudojimo įvertinimas esant alerginiams sutrikimams. Narkotikai 1994; 48: 617-37.

28. Clissold S.P., Sorkin E.M., Goa K.L. Loratadinas: išankstinė jo farmakodinaminių savybių ir terapinio veiksmingumo apžvalga. Narkotikai 1989; 37: 42-57.

29. Pinquier J. L., kapitonas H, Cabanis M. J. ir kt. Histamino sukelto odos virškinimo ir uždegimo slopinimas po 5 dienų mizolastino. J Clin Pharmacol 1996; 36: 72-8.

30. Rosenzweig P., Caplain H., Chaufour S. ir kt. Palyginamasis mizolastino ir terfenadino, cetirizino, loratadino ir placebo sveikų savanorių tyrimas. Br J Clin Pharmacol 1995; 40: 459-65.

31. McTavish D., Goa K. L., Ferrill M. Terfenadine: atnaujinta jo farmakologinių savybių ir terapinio veiksmingumo apžvalga. Narkotikai 1990; 39: 552-74.

32. Sorkinas E. M., kulnas R. C. Terfenadinas: jo farmakodinaminių savybių ir terapinio veiksmingumo apžvalga. Narkotikai 1985; 29: 34-56.

33. Simons F.E., Murray H.E., Simons K.J. H kiekis1-receptorių antagonistai odoje ir serume. J Allergy Clin Immunol 1995; 95: 759-64.

34. Ei, J. A., del Prado M., Kreutner W. ir kt. Antrosios kartos antihistamininių vaistų ebastino ir terfenadino kardiotoksinis poveikis ir vaistų sąveika torsade de pointes eksperimentiniame gyvūnų modelyje. Arzneimittel Forschung 1996; 46: 159-63.

35. Simonsas F.E. H1-receptorių antagonistai: ar egzistuoja dozės ir atsako ryšys? Ann Allergy 199; 71: 592-7.

36. Juhlin L. H farmakodinamikos palyginimas1-receptorių antagonistai, vertinami pagal sukeltą žievės ir žybsnio modelį. Alergija 1995: 50 (24 priedai): 24-30.

37. Monroe E.W. Neatšaukiama h1 antihistamininiai vaistai sergant lėtine dilgėline. Ann Allergy 199; 71: 585-91.

38. Simons F.E., McMillan J.L., Simons K.J. Dvigubai aklas, vienos dozės, kryžminis cetirizino, terfenadino, loratadino, astemizolo ir chlorfeniramino palyginimas su placebu: slopinamasis poveikis histamino sukeltoms žaizdoms ir paūmėjimams per 24 valandas normaliems asmenims. J Allergy Clin Immunol 199; 86 (4Pt 1): 540-7.

39. DuBuske L. Cetirizino dozių palyginamasis vertinimas pacientams, sergantiems sezoniniu alerginiu rinitu. Ann Allergy Asthma Immunol 1995; 74: 345-54.

40. Jobst S., van den Wijngaart W., Schubert A. ir kt. Trijų cetirizino dozių, vartojamų daugiamečiu alerginiu rinitu, dozių, vartojamų vieną kartą per parą, veiksmingumo ir saugumo vertinimas. Alergija 1994; 49: 598-604.

41. Pearlman D., Lumry W. R., Winder J. A. ir kt. Kartą per parą cetirizinas veiksmingas gydant sezoninį alerginį rinitą 6–11 metų vaikams: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas. Clin Pediat (Phila) 1997; 36: 209-15.

42. Laeynadier F., Bousquet J., Murrieta M. ir kt. Mizolastino veiksmingumas ir saugumas sergant sezoniniu alerginiu rinitu: Rinazės tyrimo grupė. Ann Allergy Asthma Immunol 1996; 76: 163-8

43. Simons F.E., Watson W.T., Simons K.J. Ilgalaikio terfenadino vartojimo metu trūksta jautrumo terfenadinui. J Allergy Clin Immunol 198; 82: 1068-75.

44. Bousquet J., Chanal I., Skassa-Brociek W. ir kt. Nepakankamas jautrumas loratadinui vartojant ilgai 12 savaičių. J Allergy Clin Immunol 199; 86: 248-53.

45. Bousquet J., Chanal I., Murrieta M. ir kt. Per 8 savaites trūkstamas jautrumas mizolastinui. Alergija 1996; 51: 251-6.

46. ​​Simonas F.E., Simonsas K.J. H farmakologija ir vartojimas1-receptorių antagonistų vaistai. N Engl J Med 199; 330: 1663-70.

47. Spaeth J., Klimek L., Mosges R. ir kt. Alerginio rinito sedaciją sukelia būklė, o ne gydymas antihistamininiais vaistais. Alergija 1996; 51: 893-906.

48. Hindmarchas I. Psichometriniai antihistamininių vaistų aspektai. Alergija 1995; 50 (24 priedai): 48-54.

49. Moser L., Huther K. J., Koch-Weser J. ir kt. Terfenadino ir difenhidramino poveikis atskirai arba kartu su diazepamu ar alkoholiu psichomotorinei veiklai ir subjektyviems jausmams. Eur J Clin Pharmacol 1978; 14: 417-23.

50. Seidel W. F., Cohen S., Bitwise N. G. ir kt. Cetirizinas veikia objektyvius mieguistumo ir darbingumo dienos rodiklius. Ann Allergy 198; 59 (6 Pt 2): 58-62.

51. Simonsas F.E. H1-receptorių antagonistai: palyginamasis toleravimas ir saugumas. Drug Saf 1994; 10: 350-80.

52. Simonsas F. E., Fraseris T. G., Regginas J. D. ir kt. Šešių H sukeltų centrinės nervų sistemos poveikio palyginimas1-receptorių antagonistai. Clin Exp Allergy 1996; 26: 1092-7.

53. Cetirizino skyrimo informacija. Niujorkas: Pfizer, 1997 m.

54. Azelastino skyrimo informacija. Spanguolės (NJ): Wallace Laboratories, 1997.

55. Eltze M., Mutschler E., Lambrecht G. Pizotifeno, ketotifeno ir kitų triciklių antimuskarininių vaistų afiniteto profiliai muskarininių receptorių M1, M2 ir M3 potipiuose. Eur J Pharmacol 199; 211: 283-93.

56. Wihl J. A., Petersen B. N., Petersen L. N. ir kt. Nemalonaus H poveikis1-receptorių antagonistas astemizolas sergant daugiamečiu alerginiu ir nealerginiu rinitu. J Allergy Clin Immunol 198; 75: 720-7.

57. Kailasam V., Mathews K. P. Kontroliuojamas klinikinis astemizolo įvertinimas gydant lėtinę idiopatinę dilgėlinę ir angioneurozinę edemą. J Am Acad Dermatol 1987; 16: 797-804.

58. Chervinsky P., Georgitis J., Banov C. ir kt. Vieną kartą per parą vartojamas loratadinas, palyginti su astemizolu. Ann Allergy 199; 73: 109-13.

59. Ulbrich E., Nowak H. Ilgalaikis daugicenticentinis azelastino tyrimas pacientams, sergantiems vidine astma. Arzneimittel Forschung 199; 40: 1225-30.

60. Amatas T.M. Torsade de pointes perdozavus astemizolo. BMJ (Clin Res Ed) 1986; 292: 660.

61. Davies A. J., Harindra V., McEwan A. ir kt. Kardiotoksinis poveikis, kai perdozavus terfenadino pasireiškia traukuliai. BMJ 1989; 298: 325.

62. Monahanas B. P., Fergusonas C. L., Killeavy E. S. ir kt. Torsades de pointes, atsirandantis vartojant terfenadiną. JAMA 1990; 264: 2788-90.

63. MacConnell T. J., Stanners A. J. Torsades de pointes, apsunkinantis gydymą terfenadinu. BMJ 1991; 302: 1469.

64. Zimmermann M., Duruz H., Guinand O. ir kt. Torsades de pointes po gydymo terfenadinu ir ketokonazolu. Eur Širdis J 1992; 13: 1002-3.

65. Zechnichas A.D., Haxby D.G. Narkotikų sąveika, susijusi su terfenadinu ir susijusiais antihistamininiais vaistais, kurių organizmas neveikia. West J Med 1996; 164: 68-9.

66. Honig P. K., Woosley R. L., Zamani K. ir kt. Terfenadino farmakokinetikos ir elektrokardiografinės farmakodinamikos pokyčiai kartu vartojant ervrhromvciną. Clin Pharmacol Ther 199; 52: 231-8.

67. Woosley R. L., Chen Y., Freiman J. P. ir kt. Terfenadino kardiotoksinio poveikio mechanizmas. JAMA 1993; 269: 1532-6.

68. Berul C. I., Morad M. Kalio kanalų reguliavimas neraminančiais antihistamininiais vaistais. Tiražas 1995; 91: 2220-5.

69. Woosley R.L. Antihistamininių vaistų poveikis širdžiai. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1996; 36: 233-52.

70. Ei, J. A., del Prado M., Eganas R. W. ir kt. Terfenadinas, astemizolas ir ebastinas pailgina QTc intervalą pagal eksperimentinį modelį, numatantį neigiamą klinikinį EKG poveikį [laiškas]. Ann Allergy Asthma Immunol 1996; 76: 476.

71. Ei, J. A., del Prado M., Sherwoodas ir kt. Antrosios kartos antihistamininių vaistų kardiotoksiškumo palyginamoji analizė atliekant eksperimentinį modelį, numatantį neigiamą klinikinį EKG poveikį [žr. Komentarus]. Arzneimittel Forschung 1996; 46: 153-8.

72. Skerdimas R. L., Edwardsas D. J. Naujausi pasiekimai: citochromo P450 fermentai. Ann Pharmacother 1995; 29: 619-24.

73. Riesenman C. Antidepresantų sąveika ir cvtochromo P450 svstem: kritinis vertinimas. Farmakoterapija 1995; 15 (6 Pt 2): 84S-99S.

74. Albengres E., Le Louet H., Tillement J.P. Sisteminiai priešgrybeliniai vaistai: klinikinės reikšmės vaistų sąveika. Drug Saf 1998; 18: 83-97.

75. Faber T.S., Zehender M., Just H. Narkotikų sukelta torsade de pointes: dažnis, valdymas ir prevencija. „Drug Saf 1994“; 11: 463–76.

76. Astemizolo skyrimo informacija. Titusvilis (NJ): Janssen Pharmaceutica, 1997.

77. Terfenadino skyrimo informacija. Kanzasas (MO): Hoechst Marion Roussel, 1996.

78. Maisto ir vaistų administracija. Seldano ženklinimo galimybės. FDA pokalbių knyga 1997; T97-47.

79. Bedfordas T.A., Rowbothamas D.J. Cisapridas: klinikinės reikšmės vaistų sąveika. Drug Saf 1996; 15: 167-75.

80. Einarsonas A., Bailey B., Jungas G. ir kt. Numatomas kontroliuojamas hidroksizino ir cetirizino tyrimas nėštumo metu. Ann Allergy Asthma Immunol 199; 78: 183-6.

81. Hilbert J., Radwanski E., Affrime M. B. ir kt. Loratadino išsiskyrimas su motinos pienu. J Clin Pharmacol 198; 28: 234-9.

82. Lucasas jaunesnysis B.D., Purdy C.Y., Scarim S.K. ir kt. Terfenadino farmakokinetika motinos piene žindyvėms. Clin Pharmacol Ther 1995; 57: 398-402.

83. Spector S.L,. Toshener D., Gay I. ir kt. Teigiamas propileno ir polietilenglikolio bei fiziologinio tirpalo poveikis gydant daugiametį rinitą. Clin Allergy 1982; 12: 187-96.

84. Lemanske Jr. R.F. Dabartinių alerginio rinito ir astmos gairių apžvalga. J Allergy Clin Immunol 199; 101 (2 Pt2): S392-6.

85. Tarptautinė slogos valdymo darbo grupė. Tarptautinė konsensuso ataskaita dėl rinito diagnozavimo ir valdymo. Alergija 199; 49 (19 priedų): 1-34.

86. Rachellefsky G.S. Farmakologinis alerginio rinito gydymas. J Allergy Clin Immunol 199; 101 (2 Pt 2): S367-9.

87. Weiner J.M., Abramson M.J., Puy R.M. Intranazaliniai kortikosteroidai, palyginti su geriamaisiais H1-alerginio rinito receptorių antagonistai: sisteminga atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų apžvalga. BMJ 1998; 317: 1624-9.

88. Kadagys E. F., Guyatt G. H., Ferrie P. J. ir kt. Pirminis sezoninio (ambrozinio) rinokonjunktyvito gydymas: atsitiktinių imčių valdymo tyrimas, kuriame lyginamas nosies steroidų purškalas ir antioksidantas, kurio negalima vartoti. Can Med Assoc J 1997; 156: 1123-31.

89. Meltzeris E. O., Tyrellas jaunesnysis R. J., Rich D. ir kt. Farmakologinis rinorėjos gydymo tęstinumas: gydytojas ekonomistas. J Allergy Clin Immunol 199; 95 (5 Pt 2): 1147-52.

90. „Meltzer E.O.“ Alerginio rinito paplitimas ir medicininis bei ekonominis poveikis JAV. J Allergy Clin Immunol 199; 99 (6 Pt 2): S805-28.

91. Ormerodas A.D. Dilgėlinė: atpažinimas, priežastys ir gydymas. Narkotikai 1994; 48: 717-30.

92. Breneman D., Bronsky E. A., Bruce S. ir kt. Cetirizino ir astemizolo gydymas lėtinei idiopatinei dilgėlinei: dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, lyginamasis tyrimas. J Am Acad Dermatol 199; 33 (2Pt 1): 192-8.

93. Juhlin L. Neklasikinės H indikacijos1-receptorių antagonistai dermatologijoje. Alergija 1995; 50 (24 priedai): 36-40.

94. Barata L. T., Ying S., Meng Q. ir kt. IL-4 ir IL-5 teigiami T limfocitai, eozinofilai ir putliosios ląstelės alergenų sukeltose vėlyvosios fazės odos reakcijose atopiniams asmenims. J Allergy Clin Immunol 199; 101 (2 Pt 1): 222-30.

95. Hannuksela M., Kalimo K., Lammintausta K. ir kt. Dozės dydžio tyrimas: cetirizinas gydant atopinį dermatitą suaugusiems. Ann Allergy 199; 70: 127-33.

96. La Rosa M., Ranno C., Musarra I. ir kt. Dvigubai aklas cetirizino tyrimas dėl vaikų atopinės egzemos. Ann Allergy 199; 73: 117-22.

97. Yoshida H., Nimura M., Ueda H. ir kt. Klinikinis ketotifeno sirupo įvertinimas dėl atopinio dermatito: lyginamasis daugiacentris dvigubai aklas ketotifeno ir klemastino tyrimas. Ann Allergy 198; 62: 507-12.

98. Falkas E.S. Ketotifenas gydant atopinį dermatitą: dvigubai aklo tyrimo rezultatai. Riv Eur Sci Med Farmacol 199; 15: 63-6.

99. Monroe E.W. Santykinis loratadino, hidroksizino ir placebo veiksmingumas ir saugumas sergant lėtine idiopatine dilgėline ir atopiniu dermatitu. Clin Ther 1992; 14: 17–21.

100. Langeland T., Fagertun H.E., Larsen S. Terapinis loratadino poveikis niežuliui pacientams, sergantiems atopiniu dermatitu: daugiakryptis tyrimas. Alergija 199; 49: 22-6.

101. Roquet A., Raud J., Hallden G. ir kt. Loratadino poveikis anti-IgE sukeltam uždegimui, histamino išsiskyrimui ir leukocitų įdarbinimui atopikos odoje. Alergija 1995; 50: 414-20.

102. Brunijnzeel-Koomen C, Storz E, Menz G ir kt. Odos eozinofilija pacientams, sergantiems alergine ir nealergine astma bei atopiniu dermatitu. J Allergy Clin Immunol 199; 89 (1 Pt 1): 52-9.

Straipsniai Apie Maisto Alergijos