Histaminas

Histaminas yra biologinės kilmės medžiaga, kurios yra kiekvieno žmogaus organizme. Histaminas stimuliuoja ląsteles gintis nuo įvairių veiksnių. Histamino yra beveik visose kūno ląstelėse.

Visuotiniam daugelio gyvybinių funkcijų reguliatoriui - histaminui - vis dar skiriama nepakankamai dėmesio, nors jis daugiausia reguliuoja centrinės nervų, širdies ir kraujagyslių sistemos, imuninės, virškinimo ir endokrininės sistemos veiklą. Tačiau kartais histaminas ir toliau laikomas tik alergijos tarpininku. Iš dalies taip yra dėl to, kad šiuolaikiniame pasaulyje alerginių ligų paplitimas nuolat auga, o gydant tokius pacientus antihistamininiai vaistai išlieka prioritetu. Tačiau esamos nuomonės apie antihistamininius vaistus išlieka paviršutiniškos, nes daugumą šiuolaikinių leidinių apie histaminą ir vaisto poveikį jo kiekio augimui užsako farmacijos kompanijos ir jie skirti tik vienam vaistui, kuris paskelbtas veiksmingu..

Veiksniai, sukeliantys histamino išsiskyrimą, gali būti:

• alerginės reakcijos;
• įvairios ligos;
• trauma;
• radiacijos poveikis;
• stresas;
• vartojant tam tikrus vaistus.

Histaminas yra medžiaga, kuri alerginių reakcijų metu išsiskiria ląstelėse dideliais kiekiais, todėl alergiški asmenys geria antihistamininius vaistus.

Nepaisant įrodyto antihistamininių vaistų veiksmingumo gydant ūminius alerginius procesus, praktiškai naudojamas ne visas jų poveikis, o tai galima paaiškinti holistinio požiūrio į histamino vaidmenį ir reikšmę gyvybiškai svarbia organizmo veikla trūkumu..

Visa tai privertė atkreipti medicinos bendruomenės dėmesį į histamino vaidmens pagrindiniuose fiziologiniuose procesuose tyrimą ir racionalų receptorių blokatorių naudojimą, atsižvelgiant į pagrindinius veikimo mechanizmus, pleiotropinį poveikį, indikacijas ir kontraindikacijas išrašyti vaistą konkrečiose klinikinėse situacijose..

Histamino tyrimo istorija

Histaminas toli gražu nėra iki galo suprastas. Histamino ir jo receptorių aparato tyrimo istorija yra daugiau nei 100 metų senumo ir pagrįsta daugelio tyrėjų ir mažiausiai keturių Nobelio premijos laureatų darbu. Pirmą kartą histaminas buvo išskirtas iš grūdinių augalų nuodingo grybelio parazito skalsių (Claviceps purpurea), jo fiziologinį poveikį tyrė tyrėjų grupė, vadovaujama 1936 m. Nobelio premijos laureato Henry Halletto Dale'o (1874–1968)..

Histaminas buvo išskirtas iš gyvūnų ir žmogaus audinių, o pagrindines jo funkcijas nustatė vokiečių chemikas Adolfas Windausas (Windaus Adolfas, 1876–1959), Nobelio premijos laureatas 1928 m. Ir W. Vogtas 1907 m..

Pagrindinis histamino vaidmuo pasireiškiant alerginėms reakcijoms pirmą kartą buvo aprašytas 1920 m. Ir eksperimentiškai patvirtintas tik 1937 m., Kartu su pirmųjų antihistamininių vaistų sinteze, kurį atliko italų ir šveicarų farmakologas Danielis Bovet (1907-1992), Nobelio premijos laureatas 1957 m..

Praėjusio amžiaus 40-aisiais prasidėjo aktyvi naujų antihistamininio aktyvumo medžiagų sintezė, kurios tyrimas ir taikymas leido atrasti histamino receptorių nevienalytiškumą. Paaiškėjo, kad antihistamininiai vaistai nebuvo chemiškai susieti su histaminu, tačiau turėjo selektyvių blokuojančių savybių. Taip, jie stipriai slopino histamino sukeltus vidaus organų raumenų susitraukimus, tačiau neveikė histamino sukeltų rūgščių gamybos, gimdos atsipalaidavimo ar širdies stimuliacijos, kraujagyslių išsiplėtimo. Aprašant įvairius receptorius, didžiulę reikšmę turėjo britų farmakologo Heinzo Shildo (1906-1984) leidinys „British Journal of Pharmacology“ 1947 m..

Tačiau 50-aisiais pagrindinės mokslininkų pastangos buvo nukreiptos ne į receptorių tipus, bet į ląstelių metabolizmą, pagrindinių histamino šaltinių funkciją ir lokalizaciją. Tuo metu buvo nustatyta, kad putojančiose ląstelėse yra didelis kiekis histamino, kad jis reguliuoja skrandžio sekreciją ir, be to, turi galingą kraujagyslių išsiplėtimo efektą. Likučių nevienalytiškumą patvirtino škotų farmakologas Jamesas Whyte'as Blackas (1924–2010), 1988 m. Gavęs Nobelio premiją už H2 receptorių atradimą ir jų blokatoriaus cimetidino sintezę (kartu su blokatorių sinteze)..

Devintajame dešimtmetyje buvo tęsiami aktyvūs histamino poveikio centrinėje nervų sistemoje tyrimai, 1987 m. Buvo aprašyti H3 receptoriai, kurie taip pat yra atsakingi už histamino gamybos savireguliaciją..

Šio amžiaus pradžioje buvo izoliuoti H4 receptoriai, kurių funkcijos dar nėra galutinai nustatytos..

Kas yra histaminas? Koks jo vaidmuo organizme?

Nepaisant tokios ilgos histamino poveikio aprašymo ir tyrimo istorijos, jie ir toliau tiriami, nors nebėra jokių abejonių, kad histaminas yra svarbiausias universalus svarbiausių fiziologinių ir patologinių procesų tarpininkas. Laisvasis histaminas yra labai aktyvi medžiaga, turinti daugiakryptį poveikį, tačiau pagrindinius jo padarinius galima sugrupuoti.

Pirma, histaminas yra centrinės nervų sistemos neuromediatorius, kurio ląstelėse yra visų keturių tipų receptoriai. Tai padidina kortikotropino gamybą hipofizės priekinėje dalyje ir reguliuoja dienos ciklą bei termoreguliaciją dėl kitų nervų tarpininkų dopamino, acetilcholino, α-aminovandenilio rūgšties, glutamato sintezės ir išsiskyrimo pokyčių. Nustatyta, kad histaminas padidina neuronų, įskaitant šoninį vestibuliarinį branduolį, jaudrumą ir jautrumą bei aktyvina motorines reakcijas. Be to, jis reguliuoja miegą ir pabudimą, taip pat elgesį. „PubMed“ duomenų bazėje daugiau nei 11 000 publikacijų yra skirta histamino vaidmeniui nervų sistemos veikloje, tačiau farmakologinis poveikis šiam poveikiui klinikinėje medicinoje praktiškai nenaudojamas..

Antra, histaminas gali būti laikomas adaptacijos reguliatoriumi dėl jo dalyvavimo kortikotropino gamyboje, taip pat dėl ​​kraujagyslių ir organų lygiųjų raumenų tonuso neurohumorinio reguliavimo. Veikiant adrenalinui, kuris išsiskiria dėl refleksinio antinksčių smegenų sužadinimo veikiant histaminui, atsiranda arteriolių spazmai ir tachikardija, padidėja kraujospūdis, organų lygieji raumenys, bronchai ir bronchiolės. Tolesnis histamino poveikis sukelia kapiliarų išsiplėtimą ir kraujo sąstingį juose, dėl ko padidėja jų sienų pralaidumas, išsiskiria plazma iš indų, aplinkinių audinių edema, sutirštėja kraujas ir sumažėja kraujospūdis. Be to, histaminas yra tiesiogiai galinga vazoaktyvi medžiaga, nes jis veikia azoto oksido aktyvųjį vazodilatatorių..

Trečia, histaminas yra svarbi biologiškai aktyvi bet kokio uždegimo medžiaga, kuri dėl tiesioginio poveikio nervų galūnėms daugiausia sukelia skausmą. Tačiau histamino vaidmuo uždegime neapsiriboja tik jo aktyvavimu, jis taip pat veikia kaip uždegiminio atsako ribotojas. Veikiant histaminui, suaktyvėja jungiamojo audinio dauginimasis parenchimos organuose, o tai riboja uždegiminio pažeidimo proceso plitimą..

Ketvirta, histaminas dalyvauja daugelio ląstelių dauginimosi ir diferenciacijos procesuose, pavyzdžiui, hematopoezėje ir embriopoezėje, ir yra stiprus imunoreguliatorius. Tai padidina ląstelių antigenų pateikimo gebėjimą, suaktyvina B-limfocitus ir T-pagalbininkus, stimuliuoja interferono-α gamybą, eozinofilų ir neutrofilų ląstelių sukibimo molekulių ekspresiją..

Penkta, histaminas sukelia alerginių reakcijų atsiradimą ir vystymąsi, o tai yra labiausiai žinomas histamino poveikis, kuriam „PubMed“ duomenų bazėje skirta daugiau nei 22 000 šaltinių. Tiesą sakant, šis poveikis pasireiškia histamino pertekliaus atsiradimo sąlygomis ir daugiausia dėl neuro-endokrininės sąveikos bei lygiųjų kraujagyslių ir organų raumenų tonuso pažeidimo. Taip pat išskiriamos alerginės reakcijos, atsirandančios dėl histamino išsiskyrimo kūno audiniuose be imuninio komponento, tačiau jas atskirti nuo tikrai alergiškų yra labai sunku, nes klinikinės apraiškos yra beveik identiškos.

Ne mažiau svarbus yra histamino dalyvavimas reguliuojant liaukų sekreciją, jis sukelia virškinimo ir šalinimo liaukų sekrecijos aktyvavimąsi, o tai ypač pasireiškia padidėjus skrandžio sulčių sekrecijai. Histaminas taip pat veikia CC sistemos veiklą, kur randami netolygiai išsidėstę visų keturių tipų receptoriai, kurių aktyvavimas ir slopinimas sukelia sudėtingą, kartais priešingą poveikį.

Širdį stimuliuojantis histamino poveikis buvo žinomas nuo pat jo pirmojo aprašymo - apie 100 metų. Pasak mokslininkų, histamino receptorių sistema širdyje yra pastatyta panašiai kaip adrenerginė. Tačiau CC sistemos histamino reguliavimo vaidmuo yra mažiau įtakingas nei adrenerginis, todėl jis yra mažiau tiriamas. Aprašyta, kad histaminas turi teigiamą inotropinį ir chronotropinį poveikį (H2 receptoriai), stimuliuoja skilveliuose adenilato ciklazę (H2), sukelia koronarinę kraujagyslių išsiplėtimą (H2) arba vazokonstrikciją (H1), slopina katecholaminų išsiskyrimą iš simpatinių širdies neuronų (H3 ir H4), kurie sumažina reperfuzijos aritmijų tikimybę. Tai reiškia, kad H2 receptorių stimuliacijos poveikis atitinka β-adrenerginius, o H1 receptoriai - adrenerginius.

Gana seniai (1910 m.) Buvo aprašytas aritmogeninis histamino poveikis, kurį taip pat lemia keli mechanizmai: H1 sukeltas AV laidumo sulėtėjimas, H2 - dėl padidėjusio sinusinio mazgo aktyvumo ir skilvelio sužadinimo. Be to, išemijos sukeltas netiesioginis aritmogeninis histamino poveikis dėl histamino sukelto vainikinių kraujagyslių spazmo turi patogenezinę reikšmę. Mokslininkai mano, kad krūtinės angina po valgio gali atsirasti ir dėl histamino veikimo, nes ją slopina H2 receptorių blokatoriai.

Histamino poveikį CC sistemai taip pat lemia jo vazoaktyvus komponentas. Taigi histaminas padidina kraujagyslių sienelių pralaidumą sunaikindamas endotelio barjerą ir reguliuoja aktyvaus azoto oksido vazodilatatoriaus išsiskyrimą endotelio ląstelėse. Manoma, kad vainikinių arterijų spazmas ir lėtas jų atsipalaidavimas yra susijęs su kraujagyslių lygiųjų raumenų H1 ir H2 receptoriais, H1 antagonistams slopinant greitą atsipalaidavimo komponentą, o H2 blokatoriams - lėtam komponentui, o vienu metu vartojant abu šiuos antagonistus pašalinamas aminų sukeliamas atsipalaidavimas. Taigi histaminas yra universalus beveik visų gyvybinių procesų reguliatorius..

Pagrindinės histamino tarpininkės ir reguliavimo funkcijos

Histaminas yra universalus reguliatorius. Akivaizdu, kad toks galingas reguliatorius negali cirkuliuoti laisva būsena reikšmingu kiekiu. Histaminas organizme yra neaktyvios būsenos ir yra laikomas sandėlyje, iš kurių pagrindinės yra kraujo ląstelės, kurios iš tikrųjų teikia sisteminį universalaus reguliatoriaus - kraujo ir audinių bazofilų (putliųjų ląstelių), eozinofilų ir, kiek mažiau - trombocitų, veikimą. Be to, histamino randama plaučių, odos, virškinamojo trakto, seilių liaukų ir kt. Ląstelėse ir nedidelio kiekio laisvo histamino yra kraujyje ir kituose biologiniuose skysčiuose. Depamine histaminas yra lokalizuotas granulėse kartu su kitais aminais (serotoninu), proteazėmis, proteoglikanais, citokinais, iš kurių prireikus degranuliacijos metu gali greitai išsiskirti..

Tačiau iki šiol tikslūs degranuliacijos procesų mechanizmai, išsiskiriant histaminui, lieka neaiškūs. Procesas yra gana sudėtingas, ką įrodo visų keturių tipų buvimas ant putliųjų ląstelių ir bazofilų. Šiandien manoma, kad suaktyvėjus H1 ir H2 receptoriams, prasideda putliųjų ląstelių ir bazofilų pradėtos ligos, o H4 receptoriams - alerginės, uždegiminės ir autoimuninės ligos..

Histamino išsiskyrimą iš ląstelės gali pradėti tiek specifiniai imuniniai, tiek nespecifiniai ne imuniniai endogeniniai mechanizmai, taip pat daugybė egzogeninių veiksnių. Imuninį histamino išsiskyrimo mechanizmą sukelia bazofiluose fiksuotų imunoglobulinų E sąveika su alergenu. Endogeninės proteazės ir kitos biologiškai aktyvios medžiagos priklauso neimuniniams degranuliacijos aktyvatoriams. Egzogeniniai histamino išsiskyrimo stimuliatoriai gali būti emocinis ir fizinis stresas, hipoksija, traumos, radiacija, daugybė toksinų, pavyzdžiui, bakterinės.
Išsiskyręs histaminas greitai sunaikinamas keliais būdais, kurių pagrindinis yra metilinimas histamino metiltransferazės būdu, kuris daugiausia atliekamas žarnyno ir kepenų gleivinėje, monocituose..

Antrasis histamino metabolizmo kelias yra oksidacinis deamininimas diamino oksidazės (histaminazės) pagalba žarnyno, kepenų, odos, užkrūčio liaukos, placentos audiniuose, taip pat eozinofiluose ir neutrofiluose. Histamino šoninės grandinės aminogrupės acetilinimas taip pat vyksta formuojantis acetilhistaminui ir metilinant šonines struktūras į dimetilhistaminą. Histamino metabolitų perteklius išsiskiria su šlapimu.

Atsižvelgiant į histamino reguliavimo poveikio įvairiapusiškumą, kiekvienu konkrečiu atveju jo veikimo klinikinis poveikis gali labai skirtis, o tai pirmiausia priklauso nuo receptorių, kuriuos jis veikia. Kaip ir adrenerginė sistema, reikšmingas histamino kiekis išsiskiria kartu su poveikiu visų tipų receptoriams, išsivystant sudėtingoms sisteminėms klinikinėms apraiškoms. Paprastai vidutinio histamino kiekio klinikinis poveikis pasireiškia odos niežuliu, skausmu (nervų galūnių dirginimu), edema (kraujagyslių išsiplėtimu ir padidėjusiu kraujagyslių pralaidumu), hiperemija (kraujagyslių išsiplėtimu), hipotenzija (vazodilatacija), tachikardija, AV laidumo sulėtėjimu (parasimpatinė aktyvacija). Kiekvienas iš šių reiškinių gali pasireikšti skirtingomis jėgomis ir bet kokiu deriniu, o tai labai apsunkina diagnozę. Tolesnis histamino kiekio padidėjimas kraujotakoje gali sukelti jau priešingą grėsmingą poveikį: koronarinį kraujagyslių spazmą, aritmijas, šoką. Klinikinio alergijos vaizdo polimorfizmas, įskaitant vaistų sukeltą, sukelia daugybę histamino poveikio pasireiškimų.

Per didelis histamino kaupimasis audiniuose ir skysčiuose buvo aprašytas įvairiomis klinikinėmis sąlygomis:

1. Alerginės būklės (atopinė bronchinė astma, dilgėlinė, alerginis dermatitas, Quincke edema, alerginis rinosinusitas, šienligė, alergija vaistams, maisto alergija) pacientams, kuriems yra alergija vaistams; histamino kiekis kraujyje gali pakilti iki 10 μmol / l;
2. Lėtinė mieloidinė leukemija, kurios tipinė apraiška yra eozinofilinė-bazofilinė asociacija; histamino kiekis kraujyje gali pakilti iki labai didelių verčių - iki 1 mg / l;
3. Piktybinė mastocitoma;
4. Reumatoidinis artritas;
5. Miokardo infarktas (per pirmąsias 3-6 dienas);
6. Kepenų pažeidimas (hepatitas, cirozė), kai histamino kiekio padidėjimas gali būti susijęs su skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų atsiradimu;
7. Nėščių moterų toksikozė.

Daugkartinis sisteminis ir vietinis histamino poveikis nebuvo iki galo ištirtas, klinikinėje praktikoje jis nepakankamai naudojamas ir reikalauja sisteminimo. Histaminas yra universalus beveik visų gyvybiškai svarbių organizmo procesų reguliatorius, nes jis veikia:

• centrinis neuromediatorius;
• adaptogenas, vazoreguliatorius;
• biologiškai aktyvi uždegimo medžiaga;
• embriogenezės ir hematopoezės dalyvis;
• imunoreguliatorius ir alerginių reakcijų sukėlėjas;
• virškinimo ir šalinimo liaukų sekrecijos aktyvatorius;
• širdies inotropas ir chronotropas.

Kokia tokio visuotinio sisteminio skirtingo histamino poveikio priežastis? Visų pirma, tai yra dėl histamino prisijungimo prie įvairių tipų specifinių receptorių: su H1, H2, H3- arba H4-, kurie todėl yra aktyvuojami. Tačiau medicininių žinių apie surišimo receptoriaus histamino parinkimo procesus ir tokio poveikio pirmenybinę lokalizaciją vis dar praktiškai nėra, o turimi moksliniai faktai apie histamino veikimo receptorių aparatą reikalauja sisteminimo..

Receptorių tyrimas buvo pradėtas aktyviai tik nuo praėjusio dvidešimtojo amžiaus 40-ųjų, kai buvo atrastas naujai sintetinamų antihistamininių vaistų selektyvumas, kuris arba slopino histamino sukeliamą visceralinių raumenų susitraukimą ląstelėse, arba atskirai paveikė histamino sukeltą rūgšties gamybą, gimdos atsipalaidavimą ar širdies stimuliaciją.... Didžiosios Britanijos farmakologo Heinzo Otto Shildo (1906–1984) ir škotų mokslininko Jameso Whyte'o Blacko (1924–2010), gavusio Nobelio premiją 1988 metais už H2 receptorių atradimą ir jų blokatorių sintezę, darbas turėjo didelę reikšmę tiriant įvairių receptorių funkciją. cimetidinas. 1987 metais buvo aprašyti H3 receptoriai, o šio amžiaus pradžioje - H4 receptoriai, kurių funkcijos dar nėra iki galo nustatytos..

Taigi, šiandien buvo aprašyti 4 receptorių tipai, kurių buvimas skirtingais kiekiais skirtingose ​​ląstelėse sukelia sisteminį universalų histamino, kaip universalaus visų gyvybinių procesų reguliatoriaus, poveikį.

Visų tipų histamino receptoriai ląstelėse, kaip ir adrenerginiai receptoriai, priklauso ląstelių receptoriams, susijusiems su G-baltymais (su G-baltymu susieti receptoriai - GPCR). Pastaraisiais metais, atsižvelgiant į naujausias technologijas, pasirodė įrodymų, kad patys GPC šeimos H1, H2, H3 ir, tikriausiai, ir H4 receptoriai yra aktyvios struktūros ir turi vadinamąjį konstitucinį (spontaninį) receptorių aktyvumą, neatsižvelgiant į tai, ar yra prijungtas aktyvatorius (histaminas) ar jo blokatorius. Tai yra, jie patys nuolat atlieka aktyvų reguliavimo vaidmenį tarpląsteliniuose procesuose ir šių ląstelių ryšiuose su kitais. Iki šiol labiausiai tiriami H1 ir H2 receptoriai.

H1 receptoriai yra koduojami 3 chromosomoje ir yra susiję su baltymu Gq / 11. Jų stimuliavimas histaminu lemia ląstelių funkcijų padidėjimą dėl ciklinio guanino monofosfato lygio padidėjimo ir fosfolipazių A2, D, C bei transkripcijos branduolio faktoriaus kB (NF-kB) aktyvacijos. Nemažai H1 receptorių buvo rasta ant lygiųjų bronchų, žarnų, arterijų, venų, kapiliarų raumenų, ant kardiomiocitų ir centrinės nervų sistemos neuronų. Kliniškai jų stimuliacija fiksuojama esant reikšmingam histamino kiekiui kraujyje ir pasireiškia bronchų spazmu, padidėjusiu kraujagyslių pralaidumu plazmai (edema) ir niežuliu. H1 receptorių, esančių ant miokardiocitų, aktyvinimas sulėtina AV laidumą.

Receptorių apibūdinimas ir jų stimuliacijos poveikis

H1 receptorius

Pageidautina lokalizacija: lygieji bronchų, žarnų, arterijų, venų, kapiliarų, širdies, CNS neuronų raumenys.

Veikimo mechanizmas: fosfolipazių A2, D, C aktyvinimas, transkripcijos branduolio faktorius kB ir ciklinio guanino monofosfato kiekio padidėjimas.

Stimuliuojantis poveikis: bronchų spazmas, padidėjęs kraujagyslių pralaidumas plazmai, odos niežėjimas.

H2 receptorius

Pageidautina lokalizacija: skrandžio gleivinės parietalinės ląstelės, lygieji arterijų raumenys, centrinės nervų sistemos neuronai, miokardo ląstelės, miometriumas, putliosios ląstelės, bazofilai ir neutrofiliniai leukocitai, T-limfocitai, adipocitai.

Veikimo mechanizmas: ciklinio adenozino monofosfato kiekio padidėjimas, kraujo ląstelių chemotaksės slopinimas ir fermentų, įskaitant histaminą, išsiskyrimas iš jų.

Stimuliuojantis poveikis: padidėjusi druskos rūgšties sekrecija parietalinėse skrandžio ląstelėse ir sekrecija kvėpavimo takuose.

H3 receptorius

Lengvatinė lokalizacija: centrinės nervų sistemos neuronai, presinapsiniai nervų galūnių galai; SS ląstelės, virškinimo, kvėpavimo sistemos.

Veikimo mechanizmas: suaktyvėjus H3 receptoriams, moduliuojama dopamino, acetilcholino, amino sviesto rūgšties, glutamato sintezė ir išsiskyrimas.

Stimuliuojantis poveikis: kai kurie iš jų moduliuoja savo histamino išsiskyrimą (P3-autoreceptoriai).

Jamesas Blackas atrado H2 receptorių struktūrą ir jų blokatorių sintezę, remdamasis gastrino ir histamino santykių idėja. Abi yra stiprūs rūgšties gamybos stimuliatoriai ir abu sintetinami skrandžio gleivinėje. Kitas F.C. 1938 m. „Macintosh“ teigė, kad būtent histaminas yra pagrindinis skrandžio sekrecijos stimuliatorius dirginant makšties nervą, o C.F. Kodas (1965 m.), E. Rosengrenas ir G.S. Kahlson (1972) išplėtė šią idėją ir gastrinui. 1964 m. J. Blackas įsitikino, kad histaminas turi savo receptorius, turinčius įtakos skrandžio sekrecijai, todėl galima rasti ir sintetinti naujo tipo chemines medžiagas - selektyvius histamino antagonistus. 1972 m. Jis susintetino burimamidą, pirmąjį H2 receptorių antagonistą, kuris eksperimento metu neveikė histamino sukeltos kraujagyslių išsiplėtimo, tačiau sveikiems savanoriams tai sukėlė odos bėrimus ir junginės kraujagyslių išsiplėtimą, tai yra susijungia su abiejų tipų receptoriais, kurie mokslininkams buvo netikėta..

H2 histamino receptoriai yra susiję su Gs-baltymu, esančiu daugiausia skrandžio gleivinės parietinėse ląstelėse, CNS neuronuose, arterijų, širdies, miometriumo, riebalinio audinio, putliųjų ląstelių, bazofilinių ir neutrofilinių leukocitų, T-limfocitų raumenų ląstelėse. Jų aktyvinimas histaminu lydi padidėjusį ciklinio adenozino monofosfato kiekį ląstelėje, padidina sekrecinį ląstelių aktyvumą, jų chemotaksį ir išskiria biologiškai aktyvias medžiagas, įskaitant patį histaminą, o tai sukelia kitų receptorių aktyvacijos kaskadą..

Kliniškai histamino H2 receptorių aktyvacija pasireiškia padidėjus druskos rūgšties sekrecijai skrandžio parietalinėse ląstelėse ir gleivinės sekrecija bronchų taurės ląstelėse, sustiprinant neutrofilų ir bazofilų chemotaksį ir gaminant biologiškai aktyvias medžiagas-reguliatorius. Be to, histamino H2 receptoriai dalyvauja reguliuojant azoto oksido išsiskyrimą iš kraujagyslių endotelio, tai yra kraujagyslių išsiplėtimo / susiaurėjimo procesuose. Šių kardiomiocitų receptorių suaktyvėjimas sukelia širdies susitraukimų dažnio padidėjimą. Svarbu, kad H2-histamino receptoriai širdies ląstelėse turi daugybę savybių, panašių į adrenerginius receptorius, kurie taip pat priklauso GPCR, todėl jų stimuliacija sukelia teigiamą inotropinį ir chronotropinį poveikį, panašų į adrenerginių receptorių aktyvacijos rezultatą..

H3 receptoriai yra susiję su Gi baltymu. Skirtingai nuo H2 receptorių, pagrindinis jų veikimo mechanizmas yra ne dėl stimuliacijos, o dėl ciklinio adenozino monofosfato gamybos slopinimo. H3 receptoriai daugiausia yra centrinės nervų sistemos neuronuose, ypač užpakaliniame pagumburio, presinapsiniuose nervų galūnių terminaluose, kur jų aktyvacija sumažina arba apriboja visų pirma per didelę adrenerginę įtaką, taip pat jų pačių histamino aktyvaciją..

Taip pat nemažas kiekis histamino H3 receptorių yra lokalizuotas CC sistemos ląstelėse (veikia kraujagyslių tonuso reguliavimą), viršutiniuose kvėpavimo takuose (ten, kur turi priešuždegiminį poveikį), virškinimo sistemoje (kur, priešingai, slopina parietalinės ląstelės druskos rūgšties sekreciją). Tai yra, H3 receptorių stimuliacijos poveikis yra daugiausia priešingas H1 ir H2 receptorių aktyvacijos poveikiui. Kai kurie H3 receptoriai moduliuoja savo histamino išsiskyrimą (P3 autoreceptoriai).

Taigi H3 receptorių aktyvavimą lydi: histamino išsiskyrimo slopinimas; kitų centrinės nervų sistemos tarpininkų (dopamino, acetilcholino, amino sviesto rūgšties, glutamino, serotonino, norepinefrino) sintezės ar išsiskyrimo moduliavimas; simpatinės nervų sistemos tonuso reguliavimas.

Miokardo ir kraujagyslių H3 receptoriai yra labai fiziologiškai reikšmingi. Įrodyta, kad miokardo nervų galuose suaktyvėję H3 receptoriai sumažina norepinefrino gamybą išeminėse srityse ir taip gali užkirsti kelią reperfuzijos aritmijų vystymuisi. H3 endotelio ląstelių receptoriai taip pat dalyvauja išskiriant azoto oksidą, kuris yra stiprus kraujagysles plečiantis vaistas..

H4 receptorius

H4 histamino receptoriai yra mažiau tiriami, nors jie labiausiai panašūs į H3 receptorius ir taip pat yra susiję su Gi baltymu, todėl jie turi bendrų aktyvatorių (histamino) ir blokatorių. H4 receptoriai yra daugybėje skirtingų kūno ląstelių, ypač žarnyne, blužnyje, užkrūčio liaukoje, tačiau dauguma jų vyrauja kraujodaros ląstelėse - imunokompetentinguose T-limfocituose, eozinofiluose, neutrofiluose - tarpininkaujant jų chemotaksiui. Jų veikimo mechanizmai ir toliau tiriami, nors yra žinoma, kad jie daugiausia veikia keičiant tarpląstelinio kalcio kiekį. H4 receptoriai kartu su H2 receptoriais dalyvauja limfocitų gaminant interleukiną-16, kuris išsiskyręs sukelia aseptinio uždegimo išsilaikymą. Todėl dabar histamino H4 receptoriai laikomi terapiniais taikiniais sergant daugeliu uždegiminių, reumatinių ir alerginių ligų..

Pagrindiniai histamino veikimo mechanizmai yra suaktyvinti keturių skirtingų tipų receptorių (H1, H2, H3, H4), veikiančių keičiant kalcio jonų, baltymų kinazės C, fosfolipazių A, C, D, ciklinio guanino monofosfato ar adenozino monofosfato, ląstelių koncentraciją, dėl kurios suaktyvėja arba slopinamas pagrindinis receptorius. ląstelių funkcijos. Histamino receptorių tipo pasirinkimas daugiausia priklauso nuo laisvo histamino kiekio, o reikšmingas fiziologinis ar klinikinis poveikis priklauso nuo vieno ar kito tipo receptorių tankio ir vyraujančios lokalizacijos ant ląstelės paviršiaus. Žinios ir supratimas apie histamino veikimo mechanizmus kartu su receptoriais atveria naujas perspektyvas racionaliai daugelio ligų farmakoterapijai.

Apibendrinant visa tai, kas pasakyta, histaminas yra medžiaga, atliekanti svarbiausią vaidmenį atliekant svarbiausias kūno funkcijas..

Ką reiškia histaminas

Histaminas yra organinis, t.y. kilęs iš gyvų organizmų, junginys, kurio struktūroje yra aminogrupių, t. biogeninis aminas. Organizme histaminas turi daug svarbių funkcijų, dar daugiau. Histamino perteklius sukelia įvairias patologines reakcijas. Iš kur atsiranda histamino perteklius ir kaip su juo kovoti?

Histamino šaltiniai

• Histaminas organizme sintezuojamas iš aminorūgšties histidino: Šis histaminas vadinamas endogeniniu.
• Histaminas gali patekti į kūną su maistu. Šiuo atveju jis vadinamas egzogeniniu
• Histaminas sintetinamas žarnyno mikrofloros ir gali būti absorbuojamas į kraują iš virškinamojo trakto. Esant disbiozei, bakterijos gali gaminti per daug histamino, o tai sukelia pseudoalergines reakcijas.

Nustatyta, kad endogeninis histaminas yra daug aktyvesnis nei egzogeninis.

Histamino sintezė

Organizme, veikiant histidino dekarboksilazei, dalyvaujant vitaminui B-6 (piridokso fosfatas), karboksilo uodega yra atskilusi nuo histidino, todėl aminorūgštis virsta aminu.

1. Virškinimo trakte liaukinio epitelio ląstelėse, kur su maistu tiekiamas histidinas virsta histaminu.
2. Jungiamojo audinio putliosiose ląstelėse (putliosiose ląstelėse), taip pat kituose organuose. Putliųjų ląstelių ypač gausu galimos žalos vietose: kvėpavimo takų gleivinėse (nosyje, trachėjoje, bronchuose), kraujagysles išklojančiame epitelyje. Kepenyse ir blužnyje pagreitėja histamino sintezė.
3. Baltųjų kraujo kūnelių - bazofilai ir eozinofilai

Pagamintas histaminas arba laikomas putliųjų ląstelių granulėse, arba baltuose kraujo kūneliuose, arba fermentų greitai skaidomas. Pusiausvyros sutrikimo atveju, kai histaminas neturi laiko suskaidyti, laisvasis histaminas elgiasi kaip banditas, sukeliantis organizme pogromus, vadinamus pseudoalerginėmis reakcijomis..

Histamino veikimo mechanizmas

Histaminas veikia jungdamasis prie specialių histamino receptorių, kurie žymimi H1, H2, H3, H4. Amino histamino galva sąveikauja su asparto rūgštimi, esančia receptoriaus ląstelių membranoje, ir sukelia ląstelių vidinių reakcijų kaskadą, pasireiškiančią tam tikru biologiniu poveikiu..

Histamino receptoriai

• H1 receptoriai yra ant nervinių ląstelių membranų paviršiaus, kvėpavimo takų ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių, epitelio ir endotelio ląstelių (odos ląstelės ir kraujagyslių gleivinės), baltųjų kraujo kūnelių, atsakingų už pašalinių veiksnių neutralizavimą.

Jų suaktyvinimas histaminu sukelia išorines alergijos ir bronchinės astmos apraiškas: bronchų spazmas su sunkiu kvėpavimu, žarnų lygiųjų raumenų spazmas su skausmu ir gausiu viduriavimu, padidėjęs kraujagyslių pralaidumas, dėl kurio atsiranda edema. Padidina uždegiminių mediatorių - prostaglandinų, kurie pažeidžia odą, gamybą, dėl kurios atsiranda odos bėrimai (dilgėlinė) su paraudimu, niežuliu, odos paviršiaus sluoksnio atmetimu..

Nervų ląstelėse esantys receptoriai yra atsakingi už bendrą smegenų ląstelių aktyvaciją, histaminas įjungia budrumo režimą.

Alerginėms reakcijoms slopinti medicinoje naudojami vaistai, blokuojantys histamino poveikį H1 receptoriams. Tai yra difenhidraminas, diazolinas, suprastinas. Kadangi jie blokuoja smegenyse esančius receptorius kartu su kitais H1 receptoriais, šalutinis šių vaistų poveikis yra mieguistumas..

• H2 receptoriai yra skrandžio parietalinių ląstelių membranose - tose ląstelėse, kurios gamina druskos rūgštį. Šių receptorių suaktyvėjimas padidina skrandžio rūgštingumą. Šie receptoriai dalyvauja maisto virškinime..

Yra farmakologinių vaistų, kurie selektyviai blokuoja histamino H2 receptorius. Tai yra cimetidinas, famotidinas, roksatidinas ir kt. Jie naudojami skrandžio opai gydyti, nes slopina druskos rūgšties gamybą..

Be įtakos skrandžio liaukų sekrecijai, H2 receptoriai sukelia sekreciją kvėpavimo takuose, o tai sukelia alergijos simptomus, tokius kaip sloga ir skrepliai bronchuose sergant bronchine astma..

Be to, H2 receptorių stimuliavimas veikia imuninį atsaką:

IgE yra slopinamas - imuniniai baltymai, kurie surenka svetimą baltymą ant gleivinės, slopina eozinofilų (baltųjų kraujo imuninių ląstelių, atsakingų už alergines reakcijas) migraciją į uždegimo vietą, sustiprina T-limfocitų slopinamąjį poveikį..

• H3 receptoriai yra nervų ląstelėse, kur jie dalyvauja laidojant nervinį impulsą, taip pat sukelia kitų neuromediatorių išsiskyrimą: norepinefrino, dopamino, serotonino, acetilcholino. Kai kurie antihistamininiai vaistai, tokie kaip difenhidraminas, kartu su H1 receptoriais veikia H3 receptorius, o tai pasireiškia bendru centrinės nervų sistemos slopinimu, kuris pasireiškia mieguistumu, reakcijų į išorinius dirgiklius slopinimu. Todėl neselektyviuosius antihistamininius vaistus, pvz., Transporto priemonių vairuotojus, reikia atsargiai vartoti. Šiuo metu yra sukurti selektyvūs vaistai, neturintys įtakos H3 receptorių darbui, tai yra astemizolas, loratadinas ir kt..
• H4 receptorių yra baltųjų kraujo kūnelių - eozinofilų ir bazofilų. Jų suaktyvinimas sukelia imuninį atsaką.

Biologinis histamino vaidmuo

Histaminas turi 23 fiziologines funkcijas, nes tai labai aktyvi cheminė medžiaga, kuri lengvai sąveikauja.

Pagrindinės histamino funkcijos yra:

• Vietinio kraujo tiekimo reguliavimas
• Histaminas yra uždegimo tarpininkas.
• Skrandžio rūgštingumo reguliavimas
• Nervinis reguliavimas
• Kitos funkcijos

Vietinio kraujo tiekimo reguliavimas

Histaminas reguliuoja vietinį kraujo tiekimą organams ir audiniams. Intensyviai dirbant, pavyzdžiui, raumenims, atsiranda deguonies trūkumo būsena. Reaguodamas į vietinę audinių hipoksiją, išsiskiria histaminas, dėl kurio kapiliarai plečiasi, didėja kraujo tekėjimas, o kartu ir deguonies srautas..

Histaminas ir alergijos

Histaminas yra pagrindinis uždegimo tarpininkas. Jo dalyvavimas alerginėse reakcijose yra susijęs su šia funkcija.

Susieta forma randama jungiamojo audinio putliųjų ląstelių ir bazofilų bei eozinofilų - baltųjų kraujo kūnelių - granulėse. Alerginė reakcija yra imuninis atsakas į svetimo baltymo, vadinamo antigenu, invaziją. Jei šis baltymas jau pateko į organizmą, imunologinės atminties ląstelės išsaugojo informaciją apie jį ir perkėlė į specialius baltymus - imunoglobulinus E (IgE), kurie vadinami antikūnais. Antikūnai turi specifiškumo savybę: jie atpažįsta ir reaguoja tik į savo antigenus.

Kai baltymas-antigenas vėl patenka į organizmą, juos atpažįsta antikūnai-imunoglobulinai, kuriuos anksčiau jautrino šis baltymas. Imunoglobulinai - antikūnai jungiasi su antigeno baltymu, formuodami imunologinį kompleksą, ir visas šis kompleksas yra prijungtas prie putliųjų ląstelių ir (arba) bazofilų membranų. Putliosios ląstelės ir (arba) bazofilai į tai reaguoja, išskirdami histaminą iš granulių į tarpląstelinę aplinką. Kartu su histaminu iš ląstelės išsiskiria kiti uždegimo mediatoriai: leukotrienai ir prostaglandinai. Kartu jie pateikia alerginio uždegimo vaizdą, kuris pasireiškia įvairiai, priklausomai nuo pirminio jautrinimo.

• Iš odos pusės: niežėjimas, paraudimas, patinimas (H1 receptoriai)
• Kvėpavimo takai: lygiųjų raumenų susitraukimai (H1 ir H2 receptoriai), gleivinės edema (H1 receptoriai), padidėjusi gleivių gamyba (H1 ir H2 receptoriai), sumažėjęs plaučių kraujagyslių spindis (H2 receptoriai). Tai pasireiškia uždusimo jausmu, deguonies trūkumu, kosuliu, sloga..
• Virškinimo traktas: žarnų lygiųjų raumenų (H2 receptorių) susitraukimas, kuris pasireiškia spazminiu skausmu, viduriavimu.
• Širdies ir kraujagyslių sistema: kraujospūdžio kritimas (H1 receptoriai), širdies ritmo sutrikimai (H2 receptoriai).

Histamino išsiskyrimas iš putliųjų ląstelių gali būti atliekamas egzocitiniu būdu, nepažeidžiant pačios ląstelės, arba atsiranda ląstelės membranos plyšimas, dėl kurio vienu metu į kraują patenka didelis kiekis tiek histamino, tiek kitų uždegimo tarpininkų. Dėl to įvyksta tokia baisi reakcija kaip anafilaksinis šokas, kai slėgis nukrenta žemiau kritinio lygio, traukuliai ir širdies sutrikimai. Būklė kelia grėsmę gyvybei ir net neatidėliotina medicinos pagalba ne visada gelbsti.

Didelėse koncentracijose histaminas išsiskiria per visas uždegimines reakcijas, susijusias tiek su imunitetu, tiek su imunitetu.

Skrandžio rūgštingumo reguliavimas

Enterochromafininės skrandžio ląstelės išskiria histaminą, kuris stimuliuoja parietalines ląsteles per H2 receptorius. Parietalinės ląstelės pradeda absorbuoti vandenį ir anglies dioksidą iš kraujo, kuris fermento anglies anhidrazės paverčiamas anglies rūgštimi. Parietalinių ląstelių viduje anglies rūgštis skyla į vandenilio jonus ir bikarbonato jonus. Bikarbonato jonai siunčiami atgal į kraują, o vandenilio jonai per K + H + siurblį patenka į skrandžio ertmę ir sumažina pH link rūgštinės pusės. Vandenilio jonų transportavimas vyksta iš ATP išsiskiriančios energijos sąnaudomis. Kai skrandžio sulčių pH tampa rūgštus, histamino išsiskyrimas sustoja.

Nervų sistemos reguliavimas

Centrinėje nervų sistemoje histaminas išsiskiria į sinapses - nervinių ląstelių susijungimą tarpusavyje. Histamino neuronai randami tuberomammillary branduolio hipotalamo užpakalinėje skiltyje. Šių ląstelių procesai išsiskiria visose smegenyse, per priekinį smegenų medialinį ryšulį jie eina į smegenų pusrutulių žievę. Pagrindinė histamino neuronų funkcija yra išlaikyti smegenis budrią, atsipalaidavimo / nuovargio periodais jų aktyvumas mažėja, o REM miego metu jie būna neaktyvūs.

Histaminas turi apsauginį poveikį centrinės nervų sistemos ląstelėms, jis sumažina polinkį į traukulius, apsaugo nuo išeminės žalos ir streso poveikio.

Histaminas kontroliuoja atminties mechanizmus, prisidedant prie informacijos pamiršimo.

Reprodukcinė funkcija

Histaminas siejamas su lytinio potraukio reguliavimu. Psichogeninės impotencijos turinčių vyrų corpus cavernosum histamino injekcija atstatė erekciją 74% jų. Nustatyta, kad H2 receptorių antagonistai, kurie paprastai vartojami gydant pepsinę opos ligą, siekiant sumažinti skrandžio sulčių rūgštingumą, sukelia libido praradimą ir erekcijos disfunkciją..

Histamino sunaikinimas

Po tarpląstelinės erdvės, prisijungęs prie receptorių, išsiskyręs histaminas yra iš dalies sunaikintas, tačiau didžiąja dalimi jis patenka į putliąsias ląsteles, kaupdamasis granulėse, iš kur vėl gali išsiskirti veikdamas aktyvuojančiais veiksniais..

Histaminas sunaikinamas veikiant dviem pagrindiniams fermentams: metiltransferazei ir diamino oksidazei (histaminazei)..

Veikiant metiltransferazei, esant S-adenosilmetioninui (SAM), histaminas paverčiamas metilhistaminu.

Ši reakcija daugiausia pasireiškia centrinėje nervų sistemoje, žarnyno gleivinėje, kepenyse, putliosiose ląstelėse (putliųjų ląstelių, putliųjų ląstelių). Susidaręs metilhistaminas gali kauptis putliosiose ląstelėse ir iš jų išėjęs sąveikauja su histamino H1 receptoriais, sukeldamas tą patį poveikį.

Histaminazė paverčia histaminą į imidazolacto rūgštį. Tai yra pagrindinė histamino inaktyvacijos reakcija, atsirandanti žarnyno audiniuose, kepenyse, inkstuose, odoje, užkrūčio liaukos (užkrūčio liaukos) ląstelėse, eozinofiluose ir neutrofiluose..

Histaminas gali prisijungti prie kai kurių kraujo baltymų frakcijų, o tai slopina per didelę laisvo histamino sąveiką su specifiniais receptoriais.

Nedideli histamino kiekiai nepakitę išsiskiria su šlapimu.

Pseudoalerginės reakcijos

Kalbant apie išorines apraiškas, pseudoalerginės reakcijos niekuo nesiskiria nuo tikrosios alergijos, tačiau jos neturi imunologinio pobūdžio, t. nespecifinis. Esant pseudoalerginėms reakcijoms nėra pagrindinės medžiagos - antigeno, su kuriuo jungtųsi imunologiniame komplekse esantys baltymai-antikūnai. Alerginiai testai su pseudoalerginėmis reakcijomis nieko neatskleis, nes pseudoalerginės reakcijos priežastis yra ne svetimos medžiagos prasiskverbimas į organizmą, o paties organizmo netoleravimas histaminui. Netolerancija atsiranda, kai sutrinka pusiausvyra tarp su maistu suvartojamo ir iš ląstelių išsiskiriančio histamino ir jo dezaktyvavimo fermentais. Pseudoalerginės reakcijos jų pasireiškimais nesiskiria nuo alerginių. Tai gali būti odos pažeidimai (dilgėlinė), kvėpavimo takų spazmas, nosies užgulimas, viduriavimas, hipotenzija (mažinantis kraujospūdį), aritmija..

Kaip gyventi su histaminais ir ar galite jų atsikratyti?

Tačiau, jei organizmas sugenda, pavyzdžiui, kai į jį prasiskverbia infekcija ar alergenas, laisvo histamino lygis smarkiai padidėja.

Kas nutinka suaktyvinus histaminus

Kai kurie fermentai, maisto produktai, vaistai veikia kaip histamino išlaisvintojai (atpalaidatoriai). Aktyvus histaminas:

• išplečia mažus ir susiaurina didelius indus;
• sumažina lygiuosius raumenis;
• mažina kraujospūdį;
• sulėtina kraujo tekėjimą, sutirština kraują;
• provokuoja audinių edemą;
• sustiprina skrandžio sulčių sekreciją;
• daro įtaką nosies gleivinės liaukų sekrecinei veiklai.

Biologinis atsakas priklauso nuo to, kokie histamino receptoriai yra susiję. Kai stimuliuojami H1 receptoriai, atsiranda odos niežulys, išsiplečia kapiliarai, susitraukia bronchų raumenys ir galima tachikardija. H2 receptorių stimuliavimas padidina skrandžio sulčių gamybą, padidina jų rūgštingumą, sutraukia žarnyno lygiuosius raumenis, pagreitina gleivių išsiskyrimą kvėpavimo takuose. Kai procese dalyvauja H3 receptoriai, reaguoja centrinė arba periferinė nervų sistema.

Dėmesio! Centrinėje nervų sistemoje yra tam tikras histamino kiekis, kuris veikia kaip neuromediatorius. Tam tikri antihistamininiai vaistai, be pagrindinio poveikio, turi papildomų - antiemetikų, raminamųjų. Pavyzdžiui, difenhidraminas ne tik sustabdo alergines reakcijas, bet ir pasižymi stipriu migdomuoju poveikiu, susijusiu su centrinių histamino receptorių blokavimu..

Kaip gyventi su histaminu?

Ar manote, kad esate alergiškas, vartokite naujausios kartos antihistamininius vaistus, tačiau nėra palengvėjimo? Blokuodami histamino receptorius, antihistamininiai vaistai sumažina alergijos sunkumą be sąveikos su histaminu. Jis ir toliau laisvai klaidžioja po kūną ir periodiškai organizuoja riaušes vienoje ar kitoje jo dalyje, išprovokuodamas įvairias bėdas - nuo odos bėrimų ir slogos iki galvos ir viduriavimo..

Dėmesio! Histaminas taip pat turi antagonistą. Tai yra DAO - fermentas diamino oksidazė. DAO sukelia histamino skaidymą. Bet jei fermento yra nedaug arba jis nebegaminamas, histamino lygis pakyla - atsiranda histaminozė.

Dabar nemalonios būsenos priežastis, kad ir kokie pasireiškimai ji būtų išreikšta, yra aiški. Iš čia seka daugybė veiksmų, kurie palengvins ir palengvins histaminų naudojimą..

3 žingsniai į gydymą

Norėdami pradėti, atlikite tyrimus, kad atmestumėte alergijas ir patikrintumėte histamino ir DAO koncentraciją kraujyje. Mums reikia išsamaus DAO fermento ir histamino analizės.

Dėmesio! Padidėjus histamino koncentracijai sumažėjusios DAO koncentracijos fone, galima kalbėti apie jo netoleravimą. Negalima išgydyti šios būklės, tačiau yra gydymas..

1. Laikykitės dietos

Iš dietos pašalinkite maisto produktus, kurie sunaikina ar blokuoja diamino oksidazę, pavyzdžiui, alkoholį. Taip pat yra histamino ir jo gamybą provokuojančių produktų. Pirmieji yra špinatai, kumpis, rauginti kopūstai, pomidorai, baklažanai. Antrasis - braškės, šokoladas, bananai, citrusiniai vaisiai, žuvis, ikrai.

Dėmesio! Kai kurie maisto produktai yra ir alergenai, ir histamino išsiskyrėjai, tokie kaip citrusiniai vaisiai, žemės riešutai.

2. Paimkite membranos stabilizatorius ir vaistus, kurie stimuliuoja DAO sintezę

Vitaminai C ir B₆, taip pat cinkas ir varis pagerins DAO sintezę. Norėdami stabilizuoti ląstelių membranas, naudokite vitaminus (A, C, B₆, E, D), magnio ir kalcio preparatus.

Be to, palaikykite žarnyno mikroflorą, kad sumažintumėte DAO irimo riziką. Tam padės prebiotikai, probiotikai, enterosorbentai..

Histaminas

Šis straipsnis buvo paskelbtas „Medach“ svetainėje, 2016-01-22.

Ar jus kada nors mušė? Ar jūs kada nors deginote dilgėles? Ar jus įkando vabzdžiai? Sveikiname! Jūs esate vienas iš septynių milijardų nelaimingų žmonių, patyrusių histamino poveikį!

Histaminas (dar žinomas kaip β-imidazoliletilaminas) yra biogeninis aminas, neuromediatorius ir paprastai įdomus junginys. Be dalyvavimo alerginėse reakcijose, jo funkcijos organizme taip pat apima paros ritmo, kraujagyslių tonuso ir gleivinės sekrecinių ląstelių aktyvumo reguliavimą. Net lytinis potraukis iš dalies priklauso nuo histaminerginių sistemų.

Ir istorija

Iš pradžių histaminas buvo „našlaitės molekulė“: mokslininkai, atlikę pirmuosius tyrimus, net nemanė, kad jo gali būti žmogaus organizme. Bet pirmiausia - ergotizmą arba Anthony ugnį apibūdino viduramžių gydytojai. Tai liga, turinti gana įdomių simptomų: viduriavimas, haliucinacijos, traukuliai, sunkiomis formomis, gali atsirasti gangrena..

Tačiau tik XIX amžiaus viduryje gydytojai gana realiai įsivaizdavo pagrindinę ergotizmo priežastį - parazitinį grybą Claviceps purpurea, dar vadinamą skalsiu. Dėmesingas skaitytojas paklaus: "O ką jis turi bendro su skalsiu, jei kalbame apie histaminą?" 1904 m. Kembridžo fiziologas Henry Dale'as ir jo patarėjas mokslinių tyrimų srityje John Langley buvo pakviesti dirbti į Henry Wellcome laboratoriją Pietų Londone..

„Wellcome“ metė iššūkį mokslininkams išsiaiškinti skalsių ekstrakto veikimo mechanizmus ir rasti jam naujų terapinių pritaikymų. Prie jų darbo prisijungė George'as Bargeris, kuris tuo metu jau turėjo patirties atskiriant ir valant atskirus junginius nuo skalsių, ir kartu su Dale'u jie pradėjo sisteminti ir aprašyti izoliuotų medžiagų farmakologines savybes. 1910 m. Jie išskyrė beta-aminoetilimidazolą iš standartizuoto skalsių ekstrakto, kuris buvo struktūriškai panašus į aminorūgštį histidino, tačiau neturėjo karboksilo grupės. Vėliau jis gavo pavadinimą „histaminas“.

Tačiau vėliau paaiškėjo, kad likus trejiems metams iki histamino išskyrimo iš skalsių, šią medžiagą 1907 m. Windhouse ir Vogt jau apibūdino kaip sintetinį histidino analogą. Tai negalėjo nepatikti Dale'ui: histamino sintezė buvo daug lengvesnė nei jo išskyrimas..

Taigi Dale'as gavo didelių histamino kiekių šaltinį tolesniems jo farmakodinamikos ir farmakokinetikos tyrimams. [1] Pirmieji histamino veikimo tyrimai buvo atlikti su žinduoliais; procese paaiškėjo, kad junginys galėjo sukelti gimdos, bronchų ir kraujagyslių lygiųjų raumenų susitraukimą, o histaminas taip pat padidino gleivinės sekrecijos funkciją ir padidino skrandžio sulčių rūgštingumą..

Dale'as, bendradarbiaudamas su Lindlow, taip pat pastebėjo didelį anafilaksinės reakcijos ir poveikio, kurį sukelia didelis histamino kiekis eksperimentinėse jūrų kiaulytėse, panašumą. 1927 m. Dale'as įrodė endogeninio histamino egzistavimą, nustatydamas jį įjautrintų gyvūnų kepenų ir plaučių ekstraktuose..

Praėjus dešimtmečiui, gydytojai pripažino ryšį tarp histamino ir alerginių reakcijų, o 1937 m. Pasteuro instituto Bove'as ir Staubas, naudodami Ernesto Forno sintezuojamus junginius, parodė galimybę iš dalies blokuoti histamino veikimą. Pirmasis antihistamininis preparatas, rodantis norimą aktyvumą, buvo piperoksanas.

Tačiau pirmasis klinikinėje praktikoje pradėtas vartoti antihistamininis preparatas buvo antegranas (RP 2339):

Vėliau jo modifikacija, pirilaminas, buvo išleista į rinką:

Taip pat reikėtų pažymėti, kad dėl faktinės medžiagos trūkumo pirmieji antihistamininių vaistų tyrimai buvo atlikti gana apytiksliai: vienintelė savybė, nulėmusi medžiagos įtraukimą į klinikinius tyrimus, buvo galimybė sustabdyti eksperimentinių gyvūnų bronchų spazmus..

Tokie šalutiniai poveikiai kaip mieguistumas ir dalinis anticholinerginis poveikis buvo labai ignoruojami, laikui bėgant paaiškėjo, kad skiriant antihistamininius vaistus ne visi histamino poveikiai blokuojami. Tai paskatino mokslininkus manyti, kad yra keletas histamino receptorių tipų, ir šios hipotezės įrodymai siekia 1940-uosius, o pirmieji histamino modeliai buvo paskelbti Wellso 1945 m. Ir Folkowo 1948 m..

Kaip įrodymas, kad egzistuoja kelių tipų histamino receptoriai, buvo pateikti bandymai su katėmis, kur difenhidraminas tik iš dalies užblokavo kraujagyslių išsiplėtimą, kurį sukėlė histaminas. 1960 m. Trendelenburgas, aiškindamas pA2 * pirilaminui, nustatė, kad skirtingų organų (širdies ir klubinės žarnos) pA2 vertė buvo gana didelė. labai skirtingas.

Vėliau buvo nustatyta, kad mažomis pirilamino dozėmis blokuojamas histamino poveikis bronchų ir klubinės žarnos raumenims, tačiau jis neturi įtakos gimdos ir dešiniojo prieširdžio tonusui. * PA2 naudojamas santykiniam junginių farmakologinio aktyvumo matavimui; yra neigiamas antagonisto molinės koncentracijos logaritmas, kai koncentracija turi būti padvigubinta, norint gauti standartinį agonisto poveikį.

Histamino receptorių, esančių bronchuose ir klubinėje žarnoje, tipas buvo pavadintas H1. Tyrėjams tapo akivaizdu, kad norint apibūdinti ir ištirti H2 receptorių (anksčiau buvusių gimdoje ir dešiniame prieširdyje), norint apibūdinti ir ištirti H2 receptorių funkcijas, reikėjo naujų selektyvių ligandų. Būtini junginiai buvo sukurti 1965 m..

Jamesas Blackas, anksčiau dirbęs kurdamas beta adrenerginių receptorių ligandus, nusprendė eiti originalių hormonų modifikavimo keliu. Vadovaudamasis logika, kuria jis vadovavosi kuriant izoprenaliną ir dichlorizoprenaliną, juodu nusprendė sintetinti įvairias histamino modifikacijas ir išanalizuoti jų farmakologinį aktyvumą. Rezultatas buvo du junginiai - 5-metilhistaminas ir N-alfaguanilhistaminas, selektyviai stimuliuojantys H2 receptorius.

Galutinis jo darbo rezultatas buvo H2 blokatoriai - burimamidas ir metiamidas. Burimamidas yra įdomus tuo, kad jis pirmasis visiškai užblokavo histamino poveikį kraujagyslių tonusui. Kita vertus, metamidas tapo atspirties tašku kuriant cimetidiną - H2 blokatorių, naudojamą skrandžio sulčių rūgštingumui mažinti ir pepsinės opos ligai gydyti..

Tačiau tai dar ne viskas. Vėlesniuose tyrimuose paaiškėjo, kad bendras H1 ir H2 blokatorių vartojimas nesustabdė visų histamino padarinių, ir tai buvo ypač ryšku atliekant eksperimentus su izoliuotomis smegenų skiltelėmis. 1983 m. „Arrange“ atliko tyrimą su izotopu pažymėtu histaminu ir nustatė, kad burimamido (anksčiau klasifikuoto kaip H2 blokatorius) ir impromidino (H2 blokatorius) aktyvumas labai skiriasi: palyginti su histamino receptoriais, esančiais pelių žievės griežinėliuose, Burimamidas buvo 300 kartų aktyvesnis.

Tai leido išskirti naujo tipo histamino receptorius - H3. Vėliau, 1987 m., Trzeczakowskis atrado panašų burimamido ir impromidino farmakologinio aktyvumo skirtumą, palyginti su Auerbacho rezginio nervų aktyvumu. Jo tyrimai leido sukurti H3 receptoriaus ligandus - alfa-metilhistamino agonistus ir tioperamido antagonistus..

Keletas H3 receptorių ligandų šiuo metu laikomi potencialiais vaistais nuo Alzheimerio ligos, ADHD ir narkolepsijos. Galiausiai 1990-aisiais buvo nustatytas ketvirtasis histamino receptorių tipas. 1996 m. Reiblas atrado, kad ląstelių kalcio koncentracijos padidėjimą eozinofiluose, atsižvelgiant į histamino vartojimą, galima sėkmingai užblokuoti tioperamidu, bet ne pirilaminu ar cimetidinu..

Tai įrodė, kad šiuo atveju poveikis buvo H3 receptorių sužadinimo pasekmė. Tačiau vėlesniuose eksperimentuose su alfa-metilhistaminu (selektyviuoju H3 agonistu) kalcio koncentracija eozinofiluose nepadidėjo. Kiti tuo metu žinomi H3 agonistai buvo išbandyti panašiai, tačiau jie neturėjo tokio paties poveikio eozinofilams kaip grynas histaminas. Tai suteikė tyrėjams pagrindo teigti, kad išskiriami naujo tipo histamino receptoriai - H4.

Vėliau paaiškėjo, kad H4 receptoriai daugiausia yra imuninės sistemos ląstelėse, o kelios autoimuninės ligos buvo susijusios su jų veikimo pažeidimu, tačiau jų selektyvūs ligandai dar nerado klinikinio naudojimo. Pelėms, neturintiems H4 receptorių, sutrinka imuninių ląstelių chemotaksės procesas.

Be to, H4 receptoriai yra vieninteliai, kurių struktūra iki galo lieka neaiški. Neseniai (2012 m. „Žinduolių histamino vartojami jonų kanalai?“ Fleck M., Biocheminė farmakologija) buvo pranešimų apie chlorido jonų kanalus, kuriems histaminas yra specifinis ligandas., tačiau iki šiol jie nėra gerai aprašyti.

R histamino receptoriai

Taigi visi iki šiol ištirti ir apibūdinti histamino receptoriai yra metabotropiniai ir veikia per antrinių tarpląstelinių pasiuntinių grandinę..

Taip pat verta išvardyti specifinius izotopų etiketėmis pažymėtus ligandus, kurie naudojami tiriant receptorius: H1 - [3H] -pirilaminas, H2 - [125I] -aminopotentidinas, H3 - [125I] -jodiproksifanas, H4 - [3H] - JNJ7777120

M Histamino veikimo mechanizmas

Histamino veikimo schema audinių ir ląstelių lygiu alerginės reakcijos pavyzdžiu. [2] Šaltinis: žurnalas „Nature“

Kaip matyti iš diagramos, vienas pagrindinių alerginės reakcijos sukėlimo taškų yra histamino išsiskyrimas kartu su proteazėmis ir citokinais iš putliųjų ląstelių; šis procesas dar vadinamas degranuliacija. Panagrinėkime šį momentą išsamiau:

Šaltinis: žurnalas „Gamta“ [2]

Histaminas sintezuojamas citozolyje iš histidino aminorūgšties. Tada VMAT2 baltymo (monoaminų vezikulinis transporteris) pagalba jis pumpuojamas į „jaunas“ pūsleles, kurios atsiskyrė nuo Golgi komplekso. Be to, įvairios proteazės ir citokinai yra supakuoti į pūsleles brendimo ir judėjimo metu išilgai mikrovamzdelių į membraną. Putliųjų ląstelių paviršiuje yra labai specifiniai FCER1 receptoriai..

Šie receptoriai tvirtai jungiasi prie labai specifinio IgE, kurį gamina plazmos ląstelės, reaguodamos į alergeną. Prisirišimas prie receptoriaus vyksta taip, kad Fab sritis, atsakinga už prisijungimą prie antigeno, lieka už ląstelės ribų. Tokiu būdu putlioji ląstelė jau „žino“, į kurį iš antigenų reaguoti. FCER1 susideda iš kelių subvienetų: alfa subvienetas yra atsakingas už prisijungimą prie IgE ir antigeno, beta subvienete yra aktyvacijos tirozino turinčio imunoreceptoriaus motyvas (ITAM), gama subvienetas. taip pat yra du ITAM fragmentai, susieti disulfidiniu ryšiu.

Kai specifinis antigenas prisijungia prie FCER1, suveikia nuo LYN priklausoma ITAM fragmentų fosforilinimas ir baltymų kinazių FYN ir SYK aktyvacija. Šios aktyvios baltymų kinazės savo ruožtu fosforilina LAT (LYN ir SYK) ir GAB2 (FYN). Fosforilinant LAT, aktyvuojama fosfolipazė C γ (PLC γ), o fosforilinant GAB2 - fosfoinozidido 3-kinazė (PI3K). Jų aktyvacija veda į signalinių kelių, paleidžiamų antrinių pasiuntinių - inozitolio trifosfato (InsP3), diacilglicerolio (DAG) ir fosfatidilinozitol-3-fosfato (PtdIns (3,4,5) P3), paleidimą..

Tai veda prie baltymų kinazės C aktyvacijos ir Ca2 + išsiskyrimo iš endoplazminio tinklo į citozolį. Iš ER išsiskyręs Ca2 + suaktyvina baltymą STIM1, kuris atveria ORAI1 ir TRPC1 jonų kanalus. Jie taip pat padidina tarpląstelinio Ca2 + koncentraciją, įleisdami kalcio iš tarpląstelinės erdvės viduje. Galiausiai aktyvuota baltymų kinazė C ir padidėjęs Ca2 + lygis yra veiksniai, sukeliantys degranuliacijos procesą..

Dėl 1A ir 1B vainikėlių subrendusios pūslelės traukiamos palei mikrovamzdelius dar arčiau membranos, dėl t-SNARE ir v-SNARE ryšių vyksta daugybinė pūslelių susiliejimas, o tada pūslelės susilieja su membrana ir jų turinys išmetamas į tarpląstelinę erdvę. žinote: odos paraudimas, edema, padidėjusi gleivių sekrecija, kartais bronchų susiaurėjimas ir pan.

Taip pat reikėtų pažymėti, kad skrandžio parietinėse ląstelėse viskas yra daug lengviau: ten histaminas paprasčiausiai suaktyvina H2 receptorių, kurį suaktyvinus padidėja cAMP kiekis ir prasideda H / K-ATPazės darbas, įjungiant baltymų kinazę A. N / K-ATPase (dar žinomą kaip protonų siurblys) perneša vandenilio jonus prieš koncentracijos gradientą, dėl kurio atsiranda HCl sintezė ir padidėja skrandžio rūgštingumas. Trumpa trijų tipų histamino receptorių darbo schema (H4 receptoriai neparodyti, nes jų veikimo mechanizmas yra panašus į H3 receptorius)

Šaltinis: „Nature“ žurnalas

M histamino apykaita

Histaminas yra histidino aminorūgšties dekarboksilinimo produktas. Šią reakciją tarpininkauja fermentas histamino dekarboksilazė. Histaminas gali suskaidyti dviem būdais: DAO (diamino oksidazės) pagalba iki N-imidazolo acetaldehido arba histamino-N-metiltransferazės (kuri naudoja S-adenosilmetioniną kaip metilo grupės donorą) N-metilh kuris toliau dalyvaujant DAO arba MAO metabolizuojamas į N-metilimidazolo acetaldehidą.

Tyrimo ar klinikiniais tikslais įvairios medžiagos gali užblokuoti visus tris pagrindinius fermentus, dalyvaujančius histamino apykaitoje. Reikėtų pažymėti, kad kai kurie šio fermento inhibitoriai turi platų veikimo spektrą ir veikia kelis organizmo baltymus vienu metu. Pavyzdžiui, katechinas, naringeninas ir mekiadanolis.

Šiuo metu klinikinį naudojimą turi tik tritokalinas, kuris yra nedaug naudojamas dilgėlinei ir alerginiam rinitui gydyti. Iš diamino oksidazės inhibitorių naudojamas pimagedinas, dar žinomas kaip aminoguanidinas. Deja, jo bandymai galiausiai buvo atšaukti. Tačiau šis junginys pasirodė esąs gana efektyvus prieš diabetinę nefropatiją, taip pat nustatytas slopinamasis poveikis NO sintetazei..

Tačiau vis dėlto aminoguanidino dariniai ryškiausiai pasirodė ne farmakologijos srityje, o sprogmenų gamyboje. Kalbant apie histamino-N-metiltransferazės blokatorius, jų yra daug, ir dauguma jų (kaip ir histidino dekarboksilazės atveju) turi kelis baltymus - taikiniai kūne.

Pavyzdžiui, amodiaquinas (antimaliarinis preparatas), difenhidraminas (kuris taip pat yra H1 blokatorius), harmalinas (natūralios kilmės medžiaga, turinti kompleksinį psichostimuliuojantį poveikį, įskaitant ir dėl gebėjimo slopinti MAO-A), mepakrinas (antimaliarinis preparatas), takrinas (inhibitorius) acetilcholinesterazė). Grynas histamino-N-metiltransferazės blokatorius yra SKF-91488 ir metoprinas..

Histaminas ir mutacijos

Šiuo metu yra aptiktos kelios histamino receptorių ir fermentų, atsakingų už jo metabolizmą, mutacijos. Jie niekaip negali paveikti žmogaus gyvenimo ir niekaip nepasireikšti. Tačiau esant tam tikroms sąlygoms (pavyzdžiui, vartojant NVNU), tokios mutacijos gali sukelti gana rimtų pasekmių. [3]

K Histamino receptorių ligandų klinikinis naudojimas

Kaip jau paaiškėjo iš ankstesnių straipsnio dalių, klinikinėje praktikoje yra keletas pagrindinių antihistamininių vaistų vartojimo sričių: alergijos ir anafilaksinių reakcijų gydymas, naudojimas gastroenterologinėje praktikoje ir neurologija.

Antihistamininių vaistų vartojimas anafilaksinių reakcijų prevencijai ir malšinimui (pagal „Federalines anafilaksinio šoko klinikines gaires“, 2013). [5] Jei yra sunki alerginė anamnezė prieš operaciją, rentgeno kontrasto tyrimas, dantų procedūra naudojant vietinius anestetikus, būtina premedikacija: 30 minučių - 1 valanda prieš intervenciją 4–8 mg deksametazono arba 30–60 mg prednizolono IM arba IV. lašinamas ant 0,9% natrio chlorido tirpalo; klemastino 0,1% -2 ml arba chlorpiramino hidrochlorido 0,2% -1-2 ml i / m arba i / v 0,9% natrio chlorido tirpale arba 5% gliukozės tirpale. Anafilaksinio šoko (AS) atveju reikia paaiškinti jo sunkumą:

1. Ūminis piktybinis kursas pasižymi ūmine pradžia, kai greitai sumažėja kraujospūdis (diastolinis - iki 0 mm Hg), sutrinka sąmonė ir padidėja kvėpavimo nepakankamumo simptomai su bronchų spazmo simptomais. Ši forma yra gana atspari intensyviai terapijai ir progresuoja vystantis sunkiai plaučių edemai, nuolat krentant kraujospūdžiui ir giliai komai. Kuo greičiau vystosi AS, tuo didesnė tikimybė, kad išsivystys sunki AS, galinti baigtis mirtimi. Todėl šiai AS eigai būdingas nepalankus rezultatas..
2. Ūminis gerybinis kursas būdingas tipinei AS formai. Sąmonės sutrikimas yra apsvaiginimo ar kvailumo pobūdis, lydimas vidutinio sunkumo funkcinių kraujagyslių tonuso pokyčių ir kvėpavimo nepakankamumo požymių. Ūminis gerybinis AS kursas pasižymi geru laiku atliekamo ir tinkamo gydymo efektu ir palankiu rezultatu..
3. Užsitęsęs kurso pobūdis atsiskleidžia po aktyvios anti-šoko terapijos, suteikiančios laikiną ar dalinį poveikį. Vėlesniu laikotarpiu simptomatologija nėra tokia ūminė, kaip pirmųjų dviejų AS rūšių, tačiau skiriasi atsparumu terapinėms priemonėms, dėl kurių dažnai susidaro tokios komplikacijos kaip pneumonija, hepatitas, encefalitas. Šis kursas būdingas AS, išsivysčiusiam vartojant ilgai veikiančius vaistus..
4. Pasikartojančiai eigai būdinga pakartotinė šoko būsena po pirminio jos simptomų palengvėjimo. Dažnai išsivysto vartojant ilgai veikiančius vaistus. Klinikinio vaizdo recidyvai gali skirtis nuo pradinių simptomų, kai kuriais atvejais jie turi sunkesnę ir ūminę eigą, yra atsparesni gydymui.
5. Aborto eiga yra palankiausia. Tai dažnai pasireiškia kaip tipiškos AS formos asfiksiškas variantas. Jis sustoja pakankamai greitai. Šios formos AS hemodinaminiai sutrikimai yra išreikšti minimaliai.

Pirmas dalykas, susijęs su AS, yra įšvirkšti į raumenis 0,3–0,5 ml 0,1% epinefrino (epinefrino) tirpalo. Suaugusiesiems 0,01 ml / kg (didžiausias - 0,5 ml tirpalo) norma, vaikams - iki 0,3 ml tirpalo. Nesant pakankamos reakcijos, po 5-15 minučių vėl galite vartoti adrenaliną. Ateityje būtina paguldyti pacientą ir, jei reikia, intubuoti, užtikrinant 6–8 l / min deguonies patekimą. Jei intubuoti neįmanoma, reikia atlikti konikotomiją.

Perėjimas prie mechaninio vėdinimo nurodomas gerklų ir trachėjos edemoms, sąmonės sutrikimams, nuolatinei hipotenzijai, plaučių edemai, bronchų spazmams ir koagulopatiniam kraujavimui., 9% natrio chlorido tirpalas), skiriamas dalimis, per 5-10 minučių ir (arba) galima epinefriną (0,1% - 1 ml 100 ml 0,9% natrio chlorido tirpale) lašinti į veną pradiniu greičiu. skiriama 30–100 ml / val. (5–15 μg / min.); dozė titruojama atsižvelgiant į klinikinį epinefrino atsaką ar šalutinį poveikį.

Sunkiais atvejais galite pereiti prie antros eilės vazopresorių: Norepinefrino (norepinefrino) IV lašinamas 2-4 mg (1-2 ml 0,2% tirpalo), praskiesto 500 ml 5% gliukozės tirpalu arba 0,9% chlorido tirpalu. natrio, kurio infuzijos greitis yra 4–8 μg / min, kol kraujospūdis stabilizuosis. 400 mg dopamino ištirpinama 500 ml 0,9% natrio chlorido tirpalo arba 5% gliukozės tirpalo; pradinis injekcijos greitis yra 2–20 μg / kg / min., dozė titruojama taip, kad sistolinis slėgis būtų didesnis nei 90 mm Hg.

Esant sunkiai anafilaksijai, dozę galima padidinti iki 50 mcg / kg / min. Ar daugiau. Paros dozė yra 400–800 mg (didžiausia - 1500 mg).Stabilizavus hemodinamikos parametrus, dozę rekomenduojama palaipsniui mažinti. Presuojančių aminų vartojimo trukmė nustatoma pagal hemodinamikos parametrus. Vaisto pasirinkimas ir jo vartojimo greitis atliekamas kiekvienoje konkrečioje situacijoje atskirai.

Adrenomimetikų atšaukimas atliekamas stabiliai stabilizavus kraujospūdį.Užsienio literatūroje taip pat yra duomenų apie gliukagono vartojimą pacientams, kuriems yra atsparumas adrenomimetikams. Tai dažnai pastebima pacientams, kurie vartojo β adrenoblokatorius iki AS vystymosi. Gliukagonas vartojamas 1–5 mg doze (vaikams 20–30 mg / kg, didžiausia - 1 mg) į veną 5 minutes, paskui titruojama 5–15 μg / min doze, priklausomai nuo atsako į gydymą..

Reikia prisiminti, kad gliukagonas gali sukelti vėmimą ir dėl to aspiraciją, todėl pacientą rekomenduojama paguldyti ant šono. Norėdami pašalinti hipovolemiją, nurodoma infuzinė terapija (koloidiniai ir kristaloidiniai tirpalai): dekstranas (vidutinė molekulinė masė 35000-45000 daltonų) 0,9% tirpalas. natrio chloridas ar kiti oficialūs izotoniniai tirpalai. Galima paskirti papildomą gydymą antros eilės vaistais: H1-histamino receptorių blokatorių (klemastino, chlorpiramino hidrochlorido, difenhidramino ir kitų) vartojimas yra įmanomas tik esant visiškam hemodinamikos stabilizavimui ir esant indikacijoms.

Rekomenduojamos dozės: Klemastinas (Tavegil) 0,1% - 2 ml (2 mg) suaugusiesiems, skiriamas į veną ar į raumenis; vaikai - į raumenis po 25 mcg / kg per parą, padalijant į 2 injekcijas; chloropiramino hidrochloridas (suprastinas) 0,2% - 1 ml (20 mg) skiriant į veną ar į raumenis 1-2 ml suaugusiesiems, vaikai pradeda gydymą 5 mg (0,25 ml) doze; difenhidraminas (difenhidraminas) suaugusiam 25-50 mg, vaikui, sveriančiam mažiau nei 35-40 kg, 1 mg / kg, daugiausia 50 mg.

Antihistamininiai vaistai, skirti gydyti pepsines opas ir gastroezofaginio refliukso ligas.

Kaip minėta anksčiau, histaminas dalyvauja reguliuojant skrandžio rūgštingumą. H2 receptoriai yra ant parietalinių ląstelių paviršiaus, nukreipto į kraujagysles. Enterochromaffino ląstelių, kurios yra analogiškos putliosioms ląstelėms, paviršiuje yra somatostatino receptoriai ir M3-cholinerginiai receptoriai..

Somatostatinas tormazinas išskiria histaminą iš enterochromaffino ląstelių, o acetilcholinas skatina jo išsiskyrimą.H2 receptoriai yra ant parietalinių ląstelių paviršiaus, nukreipto į kraujagysles. Aktyvuodamas H2 receptorių, histaminas padidina cAMP kiekį ląstelės viduje, o tai sukelia baltymų kinazės A, kuri suaktyvina H / C-ATPazę, aktyvaciją. Šis membraninis baltymas, kuris yra jonų siurblys, „keičia“ kalio joną iš tarpląstelinio skysčio į vandenilio joną (protoną) iš citoplazmos..

HCl sintezė parietalinėse ląstelėse.
Šaltinis: http://www.zuniv.net/

Natūralu, kad rūgštingumas ne visada yra geras, o opų atveju jis nėra geras. Pirmųjų histamino fiziologinio poveikio tyrimų metu buvo pastebėta jo galimybė padidinti skrandžio sekreciją ir rūgštingumą. Vėliau buvo sukurti selektyvūs H2 blokatoriai, kurie sėkmingai naudojami gydant šias nuo rūgščių priklausomas ligas: peptidinę opą, gastroezofaginį refliuksą, dispepsiją..

Taip pat H2 blokatorių vartojimas žymiai sumažina virškinimo trakto kraujavimo riziką pacientams, sergantiems panašiomis ligomis. Helicobacter pylori naikinimui naudojami kombinuoti vaistai (ranitidinas su bismuto citratu). Nepaisant to, kad gydant šiuolaikiniais H2 blokatoriais nėra rimtų šalutinių reiškinių, yra daugybė leidinių, įrodančių didesnį kitos, glaudžiai susijusios grupės vaistų - H / K-ATPazės inhibitorių, efektyvumą, arba protonų siurblio inhibitoriai.

Protonų siurblio inhibitorių vartojimo šalininkai nurodo endogeninio histamino gamybos padidėjimą, pastebėtą in vivo. Toks poveikis, kai laikui bėgant būtina didinti terapinę dozę, vadinamas tachifilaksija. Naudojant protonų siurblio inhibitorius, šis poveikis nepastebimas, atitinkamai, juos galima gydyti ilgiau. [6]

Kasdienis skrandžio rūgštingumo pokytis vartojant H2 blokatorius ir protonų siurblio inhibitorius. Juoda linija - kontrolinė, šviesiai mėlyna - ranitidinas, tamsiai mėlyna - omeprazolis. Pagal šio straipsnio vaizdą: http://con-med.ru/magazines/physician/physician 2013-12-12/ratsionalnaya_antisekretornaya_terapiya_gastroezofagealnoy_reflyuksnoy_bolezni/

Be to, atliekant didžiulius klinikinius H2 blokatorių tyrimus, buvo nustatytas įdomus poveikis: kai kuriems savanoriams vyrams atsirado laikina erekcijos disfunkcija. [7]

Brazilijos mokslininkai, vadovaujami A.M. Kara atliko savo tyrimus. Pirmuosius eksperimentus jie atliko su izoliuotais kaverninių kūnų audiniais, perfuzuotais Krebso tirpalu. Pirma, norėdamas paskatinti audinių susitraukimą, į perfuzatą buvo pridėtas norepinefrinas, po to - histaminas, sukeliantis atsipalaidavimą. Tada eksperimentas buvo pakartotas dviem versijomis: pirmojoje cimetidinas (H2 blokatorius) buvo suleistas į perfuzatą prieš įvedant histaminą, antrasis - mepiraminas (H1 blokatorius). Tada buvo pridėta histamino, o pirmuoju atveju audinių atsipalaidavimas neįvyko, o antruoju atveju tai įvyko.

Tada eksperimentai buvo pakartoti su sveikais savanoriais, tačiau be norepinefrino. 30 μg histamino, vartojamo intrakavernaliai, 13% savanorių sukėlė visišką erekciją, o 87% varpos patinimas ar dalinė erekcija. Antroje eksperimentų serijoje (su 60 μg histamino intrakavernaliai) pilna erekcija įvyko 26%, o dalinė - 74%. Tada buvo pasiūlyta atlikti eksperimentus su pacientais, kenčiančiais nuo patvirtintos psichogeninės impotencijos; be to, šį histamino tyrimą Brazilijos mokslininkai pasiūlė kaip diagnostinį.

Histaminas diagnozuojant feochromocitomą

Feochromocitoma yra hormoną veikiantis navikas, susidedantis iš antinksčių smegenų chromaffino ląstelių. Paprastai chromaffino ląstelės dalyvauja adrenalino, norepinefrino, dopamino ir iš dalies enkefalino sintezėje. Feochromocitoma pasireiškia dažnomis simpatoadrenalinėmis krizėmis: panika, nerimas, oda pabąla, žymiai padidėja kraujospūdis ir širdies susitraukimų dažnis, atsiranda drebulys, vėmimas, o atliekant kraujo tyrimus - leukocitozė, hiperglikemija, eozinofilija.

Diagnostikai, ultragarsui, tomografijai, katecholaminų ir jų metabolitų šlapimo analizei naudojami taip pat vadinamieji. provokuojantis testas naudojant histaminą. Histamino tyrimas atliekamas esant normaliam pradiniam kraujospūdžiui. Horizontalioje padėtyje esančiam pacientui matuojamas kraujospūdis, tada į veną suleidžiama 0,05 mg histamino 0,5 ml fiziologinio tirpalo ir kas minutę 15 minučių matuojamas kraujospūdis..

Per pirmąsias 30 sekundžių po histamino vartojimo kraujospūdis gali sumažėti, tačiau vėliau jis padidėja. Skaičių padidėjimas 60/40 mm Hg. Art. per pradines keturias minutes po histamino vartojimo rodo, kad yra hormoniškai aktyvi feochromocitoma.

Histaminas ir išsėtinė sklerozė [8]

Išsėtinė sklerozė yra autoimuninė liga, kai T ląstelės (šiuo atveju jos vadinamos „autoreaktyviais limfocitais“) atakuoja neuronus, suvokdamos mieliną kaip antigeną. Mokslininkai, tyrinėdami histamino vaidmenį uždegime, negalėjo ignoruoti šios ligos.

Tyrėjų grupė iš Irano, naudodama gyvūnus, sergančius autoimuniniu encefalomielitu (kaip išsėtinės sklerozės modelį), parodė, kad histamino receptoriai H1 ir H4 žymiai pablogino ligos eigą, nes padidino BBB pralaidumą autoreaktyviems limfocitams. Tuo pačiu metu H2 ir H3 receptoriai suaktyvėję sumažino BBB pralaidumą.

Be to, tyrimo metu buvo nustatyta, kad H2-agonistai žymiai sumažina autoreaktyvių limfocitų aktyvumą ir BBB pralaidumą. Taip pat nustatyta, kad cimetidinas (H2 blokatorius) pablogina pelių, sergančių autoimuniniu encefalomielitu, būklę ir neurologinę būklę. Be to, ta pati tyrimų grupė atliko H1 blokatoriaus hidroksizino tyrimus, kurie 50% slopino ligos simptomų atsiradimą eksperimentinėje pelių grupėje, palyginti su kontroline grupe..

Tačiau tipinis H1 antagonistas difenhidraminas (difenhidraminas) visiškai neparodė jokio poveikio. Remiantis tyrimo rezultatais, mokslininkai pateikė pasiūlymą naudoti H2-agonistus ir H1-antagonistus išsėtinei sklerozei gydyti.

Ir atminkite: histaminas yra ne tik „Vasya, Vasya! Bėk čia! Čia Olegą įkando vapsva, jis yra patinęs ir uždusęs! “, Bet taip pat tikrai verta dėmesio signalinė medžiaga, dalyvaujanti keliuose įdomiuose fiziologiniuose ir patologiniuose procesuose. Amen.